针对靶向治疗非小细胞肺癌中医药作用“减毒增效”的研究进展*

李小江，郭婧瑶，郭姗琦，刘宏根，牟睿宇，刘筱迪，李文杰，宋 博，张 畅，王林欢，贾英杰

（1.天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津 300381；2.天津中医药大学研究生院，天津 301617）

中国最新流调学显示，肺癌的发病率及病死率均位居首位[1]。其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有患者的80%，经手术、放疗和化疗等综合治疗后，其5 a生存率仍低于15%[2]。靶向药物较之传统化疗药物具有低毒性、靶向性、良好的耐受性等优势，使“带瘤生存”成为可能，为NSCLC患者带来新希望。临床中治疗NSCLC常见的靶向药物包括免疫检查点抑制剂、间变淋巴瘤激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、ROS1抑制剂、血管生成抑制剂等[3]。然而靶向治疗在为临床带来显著生存获益的同时，其不良反应的发生、耐药性的出现严重影响治疗进程及疗效。中医药在治疗NSCLC患者方面具有改善临床症状、提高生活质量、减轻毒副作用，延长生存期等作用[4-5]，中医药联合靶向治疗或将为NSCLC患者带来更多的治疗机遇及更好的临床疗效。

1 靶向治疗与中医证型相关性研究

肺癌属于中医“息贲”“肺积”“劳咳”等范畴，其病位在肺。临床中关于肺癌的中医证型研究繁多，但目前尚无统一标准。张彬等[6]通过分析总结372例肺癌患者的中医证型，得出肺癌的中医证型以血瘀证、气虚证、痰湿证、痰热证为多。周建龙等[7]纳入383例NSCLC患者，经过中医辨证后分为气虚血瘀、气滞血瘀、痰湿阻肺、气阴两虚、肺脾气虚及阴虚火旺6种中医证型，早期肺癌患者以气滞血瘀和痰湿阻肺多见，晚期则以气阴两虚和肺脾气虚多见。

靶向药物为中医所言“药毒”，具有温热之性，可耗伤人体气阴，长期应用可在一定程度上引起中医证型改变。关于靶向治疗与中医证型的关系，目前主要围绕表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，（EGFR-TKIs）是展开。许海柱等[8]通过观察506例经EGFR-TKI治疗后的NSCLC患者，分析得出经EGFR-TKI治疗后的患者中医证型主要为肺阴亏虚证、气阴两虚证和肺脾气虚证，其中最多为肺阴亏虚证。另外1项研究亦显示，靶向治疗后中医证型中的肺阴虚证明显增多[9]。目前，关于中医证型和靶向治疗两者之间的关系虽尚未明确，但现有研究表明经靶向治疗后的患者以正气亏虚为主，常表现为气阴不足证，二者之间存在一定的相关性。崔庆丽等[10]通过研究512例NSCLC患者的中医证型、体质及EGFR基因突变情况，认为EGFR基因突变与体质及中医证型相关，提出体质可决定证型演变的倾向性，尝试解释靶向治疗后中医证型改变的可能影响因素。中医治疗疾病强调辨证论治，因此围绕靶向治疗后的中医证型变化研究或可进一步指导临床用药。

2 中医药联合靶向治疗“减毒”作用研究

2.1 皮肤毒性 皮肤毒性是临床中因靶向药物引起的最常见的不良反应，多发生于EGFR-TKIs治疗后。在临床观察研究中，陈学武等[11]将60例使用EGFR-TKIs的患者平均分为单纯外涂尿素软膏的对照组，以及在此基础上联合内服五味消毒饮兼外用的试验组，观察疗效与安全性，结果表明五味消毒饮治疗EGFR-TKIs相关性皮疹疗效确切。张誉华等[12]在治疗肺癌靶向药物引起皮疹时运用自拟方养肺消疹方内服加外用，试验共收集80例患者，观察30 d后结果显示养肺消疹方可降低皮疹分级，明显提高患者生活质量，且能有效改善中医证候评分，具有良好的临床疗效。

2.2 腹泻 1项前瞻性随机对照研究共纳入70例经靶向治疗后引起腹泻患者，试验组予中药腹泻方治疗；对照组予易蒙停治疗，治疗2周后腹泻缓解率对照组（76.67%）与试验组（81.82%），两组差异具有统计学意义（P=0.029）；试验组较对照组腹泻相关症状积分改善明显，且未见不良反应发生[13]，显示出中医在干预非小细胞靶向治疗相关性腹泻方面具有优势。

2.3 肝脏毒性 治疗靶向药物在临床中的应用出现的肝脏毒性除去常规应用保肝药物、药物减量、停药等对症处理外并无特异性治疗药物[14]。关于中医药治疗靶向药物肝损伤方面，鞠立霞等[15]认为可将其归于虚劳进行辨证论治，其病位虽在肝，与脾、胃亦关系密切，其外因为热毒药邪，因此临证治疗时应攻补兼施，标本同治，将此治法应用于临床并取得一定疗效。中医在治疗肝脏毒性方面疗效可期，然而某些中药同样具有肝毒性且长期或过量使用亦可造成肝损伤，因此在治疗时应避免使用经现代药理证明具有肝损伤的中药[16]。

2.4 心脏毒性 关于心脏毒性的研究，既往多集中于蒽环类药物或放疗治疗。然而随着靶向药物在临床应用逐渐增多，越来越多的因分子靶向药物引起的心血管不良反应正逐渐被发现并受到研究者重视。EGFR-TKIs未见确切报导其有心脏毒性，目前抗血管生成治疗药物重组人血管内皮抑素在治疗过程中初步显示出一定的心脏毒性，临床可见案例报道。有研究指出重组人血管内皮抑素联合化疗存在轻度的心脏不良反应，并在观察过程中出现一例急性左心衰的不良事件，表明其对心肌有一定的损伤，但同时指出短期应用内心功能未受到明显改变[17]。围绕恩度引起的心脏毒性治疗常规以保护心肌及停药等对症治疗为主，中医药干预并治疗心脏毒性有待进一步研究。丁颖[18]通过观察48例恩度加化疗联合参芪注射液治疗的NSCLC患者，结果显示参芪注射液对恩度联合化疗有一定心脏保护作用，进一步改善生活质量，对疗效无明显影响。

3 中医药联合靶向治疗“增效”作用研究

3.1 改善临床症状，提高生活质量 黄军等[19]纳入60例晚期NSCLCL患者，随机分为治疗1组（化疗加扶正抑瘤汤），治疗2组（化疗加恩度），治疗3组（化疗加恩度加扶正抑瘤汤），观察近期临床疗效、中医症状及生存质量改善等情况，研究结果显示其有效率为治疗1组45%、治疗2组50%及治疗3组55%，临床受益率分别为75%，80%和90%；3组间有效率和临床受益率差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗1组和治疗3组主要中医临床症状改善情况分别与治疗2组比较差异均有统计学意义（P＜0.01），表明中西医联合治疗可明显改善患者临床症状，进而提高生活质量。另1项中医药联合抗血管生成治疗临床研究中共纳入晚期非鳞NSCLC患者38例，其中阿帕替尼单药组18例，阿帕替尼联合消岩汤加减方20例，观察其安全性及不良反应，结果显示单药组中位无进展生存期（mPFS）为3.07个月，3个月PFS为57.0%；联合组mPFS为3.13个月，3个月为58.4%，客观缓解率（ORR）（27.78%，30.00%），疾病控制率（DCR）（61.11%，65.00%），联合组虽可延长mPFS，然而两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），同时结果也显示两组治疗前后ECOG评分改变，单药组ORR为38.89%，联合组ORR为80%，两组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05），表明阿帕替尼联合消岩汤加减方可改善患者临床症状，并降低不良反应的发生[20]。

3.2 延长生存期 一项临床随机单臂试验研究通过纳入186例使用厄洛替尼联合消积饮的NSCLC患者，进行亚组统计分析，横向对比试验的观察评价项目，结果显示经二线厄洛替尼治疗的患者联合服用消积饮能提高mPFS及中位总生存期（m0S）、ORR及DCR较优于对照试验，联合消积饮治疗的患者不良反应发生率更低，少见3度以上严重毒性反应，消积饮在二线治疗配合厄洛替尼靶向治疗能起到一定的增效作用，延长了患者的无疾病进展生存期及总生存期，增进临床获益[21]。此外，一项Meta分析通过纳入17项临床研究，共计1 391例患者，探讨中药联合第一代EGFR-TKI治疗中晚期NSCLC的有效性及安全性，结果显示中药联合第1代EGFR-TKI治疗中晚期非小细胞肺癌的总缓解率（RR=1.33，95%CI（1.17，1.51）、疾病控制率（RR=1.21，95%CI（1.13，1.29）、生活质量改善 RR=1.28，95%CI（1.17，1.41）、1 a生存率RR=1.27，95%CI（1.01，1.61）等有效性指标，优于单用第一代EGFR-TKI，均具有统计学差异（P＞0.05）[22]。尚有其他多项临床研究表明，中医联合靶向治疗可以明显延缓疾病无进展生存期[23-24]，进一步证实中医药联合靶向治疗具有“减毒增效”作用。

4 中药联合靶向治疗后耐药性研究

近年来随着靶向治疗的出现，NSCLC的治疗迎来了突破性进展，尽管靶向治疗疗效显著，但其耐药问题也日益突出，绝大部分患者在接受EGFRTKI一线治疗6～12个月后即出现了疾病进展[25]，大大限制了药物的疗效。因此如何应对耐药后的治疗选择，成为目前研究热点之一。现有研究表明，中医药在联合靶向治疗在减轻毒副作用、延长生存期的同时，尚有逆转耐药的作用，同时有研究指出中药多靶点调节与EGFR-TKIs治疗结合可具有协同作用，安全性高还可干预或逆转耐药[26-27]。刘磊等[28]认为接受EGFR-TKI治疗后出现皮疹、腹泻、乏力等不良反应均是阳气亏虚的表现，阳虚是EGFR-TKI耐药的关键病机，因而提出扶阳抑阴克服耐药的中医治法。同样，多项研究显示中药可以通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路中的某个靶点来抑制该通路的活化，从而推迟EGFR-TKIs耐药事件出现的时间或者抑制耐药[29-30]。

5 小结与展望

靶向治疗的出现使得NSCLC治疗获得突破性进展，然而其不良反应及耐药等相关问题不仅影响临床疗效，也无标准治疗方案，因此亟待寻找新的治疗手段以缓解或克服以上问题。中医药在中医理论指导下进行辨证分型，强调辨证论治，与靶向治疗的个体化治疗原则不谋而合，且大量临床研究表明中医药联合靶向治疗NSCLC可减轻因靶向治疗引起的不良反应，改善临床症状，延长生存期，有效提高生活质量，干预或延缓逆转耐药，因此中医药联合靶向治疗或许可为NSCLC患者治疗带来新突破。虽然中西医联合治疗结果可喜，但尚需客观看待目前存在的问题，如研究多以小样本观察为主，且主要围绕EGFR-TKIs方面研究，缺乏多中心的大样本研究，对于中医药作用机制尚不明确，并且针对不良反应无标准的治疗方案等。尽管如此，中医药联合靶向治疗NSCLC的前景值得期待。