血清CA125与COPD患者肺动脉压力的关系及意义

王静

流行病学研究证实，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的发病率可达283～593/1万人[1]。临床上COPD的发生，能够导致患者心肺功能异常的发生，增加了患者的多器官功能衰竭的发生风险[2]。

长期的临床观察研究发现，COPD患者合并肺动脉高压(pulmonary hypertension，PAH)的风险可明显上升。COPD合并PAH患者，病情进展较为迅速，短期内可合并有明显的心肺循环的异常，心力衰竭和猝死的发生率也明显的上升。临床上对于COPD合并PAH的肺动脉压力评估具有重要的意义，能够指导临床上患者的治疗和预后评估，并能够提高对于COPD合并PAH患者的临床转归的预测能力。血清学指标能够在COPD患者的病情评估过程中发挥作用，其检测便捷、经济，短期内可反复动态检测，可靠性较高。血清中糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是上皮膜结合型蛋白，在并发PAH的患者中，由于呼吸道黏膜上皮细胞的机械性炎症性刺激的作用，CA125的表达可显著的上升，同时由于心脏负荷的增加，血流过度充盈也可导致心肌内壁细胞分泌CA125，从而导致血清中CA125水平的波动[3-4]。为了指导临床上COPD合并PAH患者肺动脉高压的评估，本次研究选取2016 年1 月至2018 年1 月在我院治疗的COPD患者134例，探讨了CA125的表达及其诊断肺动脉压力的作用，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2018年1月在我院治疗的COPD患者134例，其中COPD合并PAH患者43例(COPD合并PAH组)，单纯COPD患者91例(单纯COPD组)，纳入标准：COPD诊断符合《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》中的标准，PAH为肺动脉收缩压(PASP)≥36 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；患者及家属知情同意。排除标准：有胸部手术史；合并有高血压、糖尿病、先天性心脏病、肺结核、恶性肿瘤、肺栓塞等其他疾病。同时选取健康志愿者100例作为对照组，各组受试者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05，表1)。

表1 各组受试者一般资料比较

1.2 检测方法 采用LOGICQI 7彩色多普勒超声检测仪器进行心脏超声的检测，检查者取平卧位或者左侧卧位，检测患者右侧心房的压力，在检查者自然屏气时，采集肺动脉返流频谱和三尖瓣返流频谱，测量3次后取得平均值，根据伯努利方程，通过三尖瓣返流期的速度计算肺动脉高压值，肺动脉高压＝三尖瓣返流速度×4＋右侧心房压力。

采集入院后静脉血，1 000 r/min离心5 min，离心半径10 cm，离心后收集上清液，采用免疫发光法检测CA125、癌胚抗原(CEA)及细胞角蛋白片段(CYFRA)水平，加入检测试剂，检测仪器为美国Bio-Bad全自动酶标仪，配套试剂盒购自南京博奥生物检测公司，微型离心机HITETIC购自上海精密仪器有限公司。

1.3 统计学处理 统计分析采用SPSS 19.0软件，计量资料采用(±s)表示，多组间比较使用方差分析，两两比较采用LSD-t检验，计数资料比较使用χ2检验，相关性采用Pearson相关分析，诊断价值采用受试者工作特征(ROC)曲线分析。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组受试者PASP 比较 COPD合并PAH 组PASP高于单纯COPD组和对照组(P＜0.05)；单纯COPD组PASP高于对照组(P＜0.05，表2)。

表2 各组受试者PASP 比较(±s)单位：mmHg

表2 各组受试者PASP 比较(±s)单位：mmHg

注：与对照组比较，*P＜0.05；与单纯COPD组比较，#P＜0.05；1 mmHg＝0.133 kPa。

组别例数PASPF值P值对照组10022.04±2.83 30.201 ＜0.05单纯COPD组9127.83±3.11*COPD合并PAH组4355.82±6.72*#

2.2 各组受试者CA125、CEA 及CYFRA 比较COPD合并PAH组CA125明显高于单纯COPD组和对照组(P＜0.05)；单纯COPD组CA125明显高于对照组(P＜0.05)；各组CEA和CYFRA比较，差异无统计学意义(P＞0.05，表3)。

表3 各组受试者CA125、CEA及CYFRA比较(±s)

表3 各组受试者CA125、CEA及CYFRA比较(±s)

注：与对照组比较，*P＜0.05；与单纯COPD组比较，#P＜0.05。

组别例数CA125/(U·mL-1)CEA/(ng·mL-1)CYFRA/(ng·mL-1)对照组10013.89±2.022.30±0.892.78±0.91单纯COPD组9129.02±6.10*2.38±0.992.82±0.89 COPD合并PAH组4336.92±5.88*#2.36±0.912.79±0.95 F值23.9211.0330.892 P值＜0.05＞0.05＞0.05

2.3 相关性分析 将COPD患者血清CA125水平与PASP 进行Pearson相关分析，结果显示血清CA125与PASP呈正相关(r＝0.533，P＜0.05，图1)。

2.4 CA125 判断COPD 是否合并PAH 的价值CA125 判断COPD合并PAH的ROC曲线下面积为0.850，P＜0.05(图2)，截断值为32.31 U/mL，灵敏度为83.70%，特异性为73.60%。

图1 相关性分析图

图2 ROC曲线

3 讨论

COPD患者体内长期的缺氧性损伤和血管内皮细胞的损伤，均能够促进PAH的发生，特别是在血管重塑性改变较为明显的COPD患者中，PAH的发生率可进一步上升[5]。COPD合并PAH的发生，能够导致患者右侧心室壁压力的急剧上升，增加了心脏的负荷，导致心力衰竭或者恶性心律失常发生率的显著上升[6]。通过对COPD合并PAH患者的肺动脉高压的评估，能够为疾病的严重程度或者治疗效果的评估提供依据。虽然右心导管检查是评估肺动脉高压的金标准，但其检测属于有创性检查，费用较高，患者的接受程度较低。部分研究者认为，脑钠肽在COPD合并PAH患者的病情评估过程中具有重要价值，认为血清中脑钠肽水平是评估患者肺动脉高压程度的灵敏性指标[7]，但一项囊括了177例样本量的COPD合并PAH患者的病情评估分析研究可见，单纯脑钠肽或者脑钠肽前体物质诊断COPD合并PAH肺动脉高压程度的灵敏度不足55%，预测COPD合并PAH患者临床转归的一致性率不足45%[8]。

CA125主要存在上呼吸道黏膜、消化道黏膜和生殖道黏膜组织中，作为膜结合性蛋白，其在呼吸道黏膜中主要定位于杯状细胞或者黏膜下黏液细胞中。在炎症性反应、机械性充盈刺激或者病理性信号通路的激活过程中，杯状细胞的增生或者黏液细胞的功能亢进，均能够显著促进CA125的分泌[9]。部分研究者探讨了CA125在COPD患者中的表达情况，认为CA125的表达与COPD患者的临床结局密切相关[10]，但对于CA125在COPD合并PAH中的诊断学价值的分析不足。

本次研究发现，在单纯的COPD患者中，即可存在明显的PASP的上升，而在COPD合并PAH的患者中，PASP的上升更为明显，这主要由于长期的血管内皮的损伤、缺氧性因子的诱导，导致肺动脉血管内皮的重塑性改变，导致动脉血管平滑肌的痉挛和管径的狭窄，从而促进了PASP的上升。本次研究重点探讨了血清学指标的改变情况，发现在COPD患者中，CA125的表达浓度明显上升，而CEA及CYFRA并无明显上升，其中在合并有PAH的COPD患者中，CA125的上升更为明显，提示了CA125的高表达能够显著参与到PAH的病情进展过程。通过汇集不同的相关文献，笔者认为在COPD合并PAH患者中，CA125的显著上升主要与下列几个方面的病理机制有关[11-13]：长期的肺动脉压力的上升，能够导致肺部组织氧化应激性因子的富集，促进了黏膜下黏液细胞的激活，促进了其持续性的分泌CA125；肺动脉压力的上升，能够导致右侧心脏内壁细胞的一系列神经体液轴的激活，促进了CA125的分泌。刘玉金等[14]研究者也认为，在COPD合并PAH的患者中，CA125的表达浓度可平均上升30%以上，特别是在合并有明显的心力衰竭或者多器官功能障碍的患者中，CA125的表达浓度上升更为明显。相关关系的分析研究可见，CA125的表达与PASP的表达密切相关，这主要由于PASP的上升能够通过诱导多种病理性机制的激活，进而促进CA125的上升。但部分研究者认为，CA125的表达与PASP并无明显的线性关系，认为CA125的上升只与心脏负荷程度或者心室壁舒张功能障碍程度有关[15]，存在不同的临床结论，考虑主要与CA125的检测时间节点或者PASP的估算准确性的差异有关。诊断学价值的分析研究可见，当CA125＞32.31 U/mL时，其诊断COPD合并PAH的灵敏度或者特异性均可达75%左右，提示了CA125在诊断COPD合并PAH过程中的作用。

本次研究的创新性在于探讨了CA125 诊断COPD合并PAH的临界值的问题。综上所述，在COPD合并PAH患者中，CA125的表达浓度可显著的上升，同时CA125与PASP密切相关，而当CA125大于32.31 U/mL时，其对于COPD合并PAH具有较高的诊断价值。