滋癸益经汤联合滋肾育胎丸治疗卵巢早衰的研究

陈素珍， 赵颖， 张玉珍

（1.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405；2.广州中医药大学，广东广州 510405）

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性在40岁之前卵巢功能衰竭，促卵泡生成激素（FSH）及促黄体生成激素（LH）水平升高，雌二醇（E2）水平降低，临床主要表现为月经失调（月经量少、后期、闭经）及女性生育能力减退（不孕症），伴有潮热、盗汗、烦躁等围绝经期症状[1]。西医主要选用激素替代疗法，但远期疗效较差。张玉珍教授主要采用中医中药治疗POF，她认为POF的主要病机是脾肾虚弱、肝郁血瘀[2]，治疗以大补气血精为主，兼调肝活血，采用自拟专方滋癸益经汤配合滋肾育胎丸[3]治疗，往往能取得令人满意的疗效。本研究采用随机对照试验方法，进一步观察滋癸益经汤配合滋肾育胎丸治疗POF的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选择2015年3月至2016年5月于广州中医药大学第一附属医院就诊的66例POF患者为研究对象。采用随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组，每组各33例。本研究符合医学伦理要求并通过医院伦理委员会审核批准。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参照《实用妇科内分泌学》[4]中有关POF的诊断标准：年龄＜40岁，连续2次测定血清FSH＞40 U/L。中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》[5]，中医证型为脾肾不足证：月经后期、量少甚至闭经，不孕；伴有神疲倦怠、腰膝酸痛、畏寒肢冷等；舌淡或胖，苔白或水滑，脉沉或细。

1.3 纳入标准 ①符合上述POF的诊断标准；②既往有过规律月经；③中医证型为脾肾不足证；④入组前2个月未使用激素治疗；⑤自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准 ①年龄≥40岁的患者；②染色体核型异常的患者；③因生殖器的器质性病变导致的闭经患者；④合并有内科严重疾病的患者；⑤精神性疾病患者；⑥依从性差，随访不可靠，或未按规定用药，从而影响疗效判定的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 治疗组 给予口服滋癸益经汤加滋肾育胎丸治疗。（1）滋癸益经汤（为自拟的经验方，主要由菟丝子、枸杞子、女贞子、淫羊藿、党参、柴胡、玉竹、当归等中药组成，药材均由广州中医药大学第一附属医院提供），每天1剂，首煎和复煎各取200 mL，分2次温服。（2）滋肾育胎丸（广州白云山中一药业有限公司生产，批准文号：国药准字Z44020008），口服，每次5 g，每天3次。3个月为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.5.2 对照组 给予口服滋癸益经汤加维生素E胶囊治疗。（1）滋癸益经汤的组成、用法用量同治疗组。（2）维生素E胶囊（修正药业有限公司生产，批准文号：国药准字H22023416；规格：100 mg×48粒），口服，每次1粒，每天3次。3个月为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.6 观察指标 （1）观察2组患者治疗前、治疗3个月及6个月后的各项证候积分（包括小腹怕冷、乳房胀痛、畏寒怕冷、腰膝酸软、头晕耳鸣、性欲减退、心烦失眠、潮热盗汗、咽干口燥、口干不欲饮、大便异常）和月经（包括经量、周期、经质、经色、血块、痛经）的变化情况，并评价2组患者的疗效。（2）观察2组患者治疗前、治疗3个月及6个月后的性激素水平的变化情况，于月经来潮的第2～4天抽血检查促黄体生成激素（LH）、促卵泡生成激素（FSH）、雌二醇（E2）、抗苗勒氏管激素（AMH）水平（注：无月经来潮者，于每个疗程结束后抽血检查上述项目）。（3）观察2组患者治疗前、治疗3个月及6个月后的阴道彩超指标的变化情况，于月经周期的第10天经阴道彩超检查子宫内膜厚度、双侧卵巢体积、双侧卵巢血流[包括卵巢最大血流速度（PSV）和卵巢阻力指数（RI）]变化（注：无月经来潮者，每个疗程结束后检查上述项目）。

1.7 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[5]中治疗月经失调、闭经的疗效标准。根据治疗前后症状体征量化积分的变化情况计算疗效指数（尼莫地平法）：疗效指数=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%。痊愈：治疗后各项症状体征消失，疗效指数≥95%；显效：治疗后各项症状体征基本消失，70%≤疗效指数＜95%；有效：治疗后各项症状体征明显好转，30%≤疗效指数＜70%；无效：治疗后各项症状体征均无明显好转，疗效指数＜30%。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.8 统计方法 采用SPSS18.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差(-x±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较 治疗组患者的平均年龄为（33.41±5.09）岁，平均病程为（35.88±29.94）个月；对照组患者的平均年龄为（32.45±5.91）岁，平均病程为（32.01±24.72）个月。2组患者的年龄、病程、月经情况、综合症状和治疗前血清性激素水平、子宫内膜厚度、卵巢血流等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者血清性激素水平治疗前后差值比较 表1结果显示：治疗3个月后，2组患者血清FSH、LH、E2、AMH水平差值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；而治疗6个月后，治疗组在提高患者血清AMH水平方面明显优于对照组，组间差值比较，差异有统计学意义（P＜0.05），表明滋癸益经汤联合滋肾育胎丸能有效提高患者血清AMH水平。

表1 2组患者血清性激素水平治疗前后差值比较Table 1 Comparison of the pre-and post-treatment differences of serum levels of sex hormones in the two groups (-x±s)

2.3 2组患者各项阴道彩超指标治疗前后差值比较 表2结果显示：治疗3个月后，治疗组在降低RI和增加PSV方面明显优于对照组，而治疗6个月后，治疗组在增加子宫内膜厚度方面明显优于对照组，组间差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明滋癸益经汤联合滋肾育胎丸能有效增加患者的双侧卵巢血供，降低卵巢血流阻力，增加子宫内膜厚度。

表2 2组患者各项阴道彩超指标治疗前后差值比较Table 2 Comparison of the pre-and post-treatment differences of transvaginal color Doppler ultrasonography parameters in the two groups (-x±s)

2.4 2组患者月经情况评分治疗前后差值比较 表3结果显示：治疗3个月后，治疗组在改善月经周期和经质方面明显优于对照组，而治疗6个月后，治疗组在改善经量和痛经方面明显优于对照组，组间差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明滋癸益经汤联合滋肾育胎丸能有效改善患者的月经情况。

2.5 2组患者各项证候积分治疗前后差值比较 表4结果显示：治疗3个月后，治疗组在改善心烦失眠、潮热盗汗、咽干口燥方面明显优于对照组，而治疗6个月后，治疗组在改善咽干口燥、大便异常方面明显优于对照组，组间差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明滋癸益经汤联合滋肾育胎丸能有效改善患者的心烦失眠、潮热盗汗、咽干口燥和大便异常等临床证候。

2.6 2组患者治疗6个月综合疗效比较 表5结果显示：治疗6个月后，治疗组的总有效率为63.6%，对照组为39.4%，组间比较，治疗组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组患者月经情况评分治疗前后差值比较Table 3 Comparison of the pre-and post-treatment differences of the scores of menstruation status in the two groups （-x±s，s/分）

表4 2组患者各项证候积分治疗前后差值比较Table 4 Comparison of the pre-and post-treatment differences of TCM symptom scores in the two groups （-x±s，s/分）

表5 2组患者治疗6个月综合疗效比较Table 5 Comparison of comprehensive therapeutic efficacy in the two groups after treatment for 6 months[n/例（p/%）]

3 讨论

早在祖国医学的古医籍《黄帝内经》中就阐述过女子到了二七之年，肾气充盛，天癸泌至，冲任二脉气血充盛，女子月经来潮，开始具备生育能力，而到了七七之年，肾气亏虚，天癸衰竭，冲任二脉气血衰少，女子月经逐渐停止，生育能力丧失。由此可见，女子月经的来潮与终止，主要与肾气的盛衰相关。据此，张玉珍教授认为卵巢早衰（POF）是整个肾—天癸—冲任—胞宫轴的早衰，与韩冰教授[6]认为的POF主要是以肾阴不足不同，张玉珍教授认为，POF主要是肾精亏损所致，肾精亏损并非单纯的肾阴或肾阳不足，而是肾阴阳两虚，精气亏损，因此在治疗方面，张教授并非单纯地补肾阴或补肾阳，而是肾阴阳双补、大补精血。同时，张教授认为肾虚精亏并不是POF发病的唯一机理，肝脾功能失调也起着重要的作用。脾主运化，为气血生化之源，脾虚气血生化不足，胞宫、胞脉空虚，导致月经过少、后期甚至闭经和不孕。肝主疏泄，调畅气机，气行则血行，肝气郁结，血脉瘀滞，胞络不通，则出现月经后期，甚至闭经。同时，张教授根据《黄帝内经》所提出的“月事不来者，胞脉闭也”的观点，认为胞脉闭则气血不通，气不帅血，从而导致瘀血停滞，可见瘀血阻滞的病机也贯穿于POF的始终。基于上述的病机认识，在治疗POF方面，张教授提出了重治气血精以滋养天癸、振衰起废的治疗思路以及补肾健脾、疏肝活血的治疗大法，临床上主要采用滋癸益经汤联合滋肾育胎丸治疗[7-8]。

滋癸益经汤为张玉珍教授综合归肾丸、大补元煎、益经汤、丹参散之精髓创制而成，主要由菟丝子、枸杞子、女贞子、淫羊藿、党参、柴胡、玉竹、当归等中药组成，全方具有补肾健脾、疏肝活血的作用；滋肾育胎丸是补肾健脾、益气养血的代表方，全方由菟丝子、桑寄生、炒阿胶、熟地黄、人参、何首乌等中药组成；两方合用，具有大补气血精、同调肾肝脾三经的作用。本研究结果表明，较之采用维生素E联合滋癸益经汤治疗的对照组，采用滋肾育胎丸联合滋癸益经汤的治疗组在治疗POF方面具有更好的疗效，不仅能改善患者临床症状和月经情况，还可提高患者血清AMH水平，增加子宫内膜厚度，改善双侧卵巢血供，降低卵巢血流阻力，说明治疗POF当在补肾基础上大补气血精。

既往临床医家对POF是偏于肾精（阴）亏损、肾气不足、肾阳不足还是肾阴阳两虚存在许多分歧，因此在补肾阴或补肾阳的观点上意见不一[6，9]。通过本次研究，我们发现POF并非单纯的阴虚或阳虚，而是阴阳两虚，故在临床治疗POF之时，并非单纯的补阳，或者单纯的补阴，而是阴阳同补，即在补肾填精的基础上，大补气血精。