软坚散结法治疗痰瘀交结型高脂血症性脂肪肝的临床疗效观察

周建馨， 叶小汉

（广州中医药大学附属东莞中医院，广东东莞 523000）

高脂血症性脂肪肝是指高脂血症患者的脂质合成超过肝脏的转运能力，从而在肝脏堆积，导致肝细胞脂肪变性，属于非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的一种类型[1]。随着人们生活水平的提高和饮食习惯的改变，该病的患病率呈逐年上升趋势，且有越来越低龄化表现，若不能早期预防和治疗，可演变成肝纤维化、肝硬化[2]，进而引起患者糖代谢异常疾病的发生，导致血糖控制的失常及相关并发症的发生[3]，或增加亚临床动脉粥样硬化和冠状动脉疾病等风险[4]。中医方面，根据痰瘀交结型高脂血症性脂肪肝的特点及临床表现，可将其归属于“胁痛”“肥气”“积聚”等范畴，相关研究[5-6]表明，此乃痰瘀互结，痹积于肝而成，痰瘀交结型为该病的主要证型；结合NAFLD的病理变化是以肝细胞脂肪变性为主，随着病情的进展，可出现肝细胞的气球样变和纤维化改变，其临床表现又与中医学的“积证”相类似。叶小汉教授从该病的病机特点出发，提出软坚散结法治疗痰瘀交结型高脂血症性脂肪肝的理论，在临床上运用自拟的具有软坚散结作用的经验方心脉康片治疗该病，疗效确切。本研究进一步采用随机对照试验方法，观察心脉康片对痰瘀交结型高脂血症性脂肪肝的治疗作用，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2018年9月至2019年2月在东莞市中医院门诊及住院部接受治疗的64例痰瘀交结型高脂血症性脂肪肝患者为研究对象。采用分层随机原则（分层因素为基础疾病、病程、肝酶水平、年龄、性别等）将患者随机分成试验组和对照组，每组各32例。本研究符合医学伦理要求并通过东莞市中医院伦理委员会的审核批准。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准 （1）西医诊断标准：高脂血症的诊断参照《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[7]中的相关标准：总胆固醇（TC）＞5.3 mmol/L，甘油三酯（TG）＞1.70 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）＞3.37 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜1.0 mmol/L，其中有2项及以上出现异常现象，即可诊断为高脂血症。NAFLD的诊断参照《实用内科学》中[8]的相关标准：①无饮酒史或饮酒折合乙醇量每周＜140 g（女性每周＜70 g）；②除外病毒性肝炎、药物性肝病、Wilson病、全胃肠外营养和自身免疫性肝病等导致脂肪肝的特定疾病；③肝脏组织学表现符合脂肪性肝病的病理学诊断标准，或肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准且无其他原因可解释者；④或有代谢综合征相关组分，出现肝酶[谷丙转氨酶（ALT）/谷草转氨酶（AST）]升高持续半年以上，减肥或改善胰岛素抵抗后异常酶谱或影像学检查脂肪肝改善甚至恢复正常。（2）中医辨证标准：参照《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见（2017）》[9]中的辨证标准，证型为痰瘀交结证。主症：右胁下痞块或右胁肋刺痛。次症：①纳呆；②胸脘痞闷；③面色晦暗。舌脉：舌淡暗有瘀斑，苔腻；脉弦滑或涩。必须符合主症+2个次症，参考舌脉。

1.2.2 纳入标准 ①符合以上诊断标准，且肝酶升高幅度小于2倍正常值上限（ULN）；②年龄18～75岁；③自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.2.3 排除标准 ①伴有严重心、肝、肾、血液系统、内分泌系统等疾病的患者；②伴有肿瘤和传染性疾病的患者；③妊娠或准备妊娠及哺乳期妇女；④过敏体质或对本研究所用药物过敏的患者；⑤精神上或法律上的残疾患者；⑥近3个月内参加其他药物的临床试验者。

1.2.4 终止标准 ①出现严重不良事件如肝酶持续升高＞2倍ULN，肌肉酸痛伴肌酶升高等，予以终止试验，并给予对症处理及继续监测；②受试者不愿意继续进行临床试验者；③临床试验过程中依从性太差等导致发生了重要偏差，或治疗效果难以进行评价者。

1.3 治疗方法

1.3.1 常规处理 2组患者均予禁酒以及饮食、运动和生活规律指导。

1.3.2 对照组 在上述常规处理的基础上，给予阿托伐他汀钙片治疗。用法：阿托伐他汀钙片（商品名：立普妥；辉瑞制药有限公司生产；批准文号：国药准字H20051407），口服，每次20 mg，每晚1次，疗程为12周。

1.3.3 试验组 在对照组基础上加用心脉康片治疗。用法：心脉康片（由鳖甲、三棱、莪术、枳实、制胆星和石斛等组成；东莞市中医院制剂室提供，批准文号：粤药制字Z20110041；规格：0.75 g/片），口服，每次3片，每日3次，疗程为12周。

1.4 观察指标及疗效评定

1.4.1 中医证候积分及疗效评定 参考郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则》[10]，根据胁肋疼痛、腹胀、纳呆、胸脘痞闷等证候的有无及严重程度按无、轻、中、重4级分别计0、1、2、3分，评定2组患者的中医证候积分，并根据患者治疗前后中医证候积分的变化情况评定2组患者的中医证候疗效。中医证候积分改善率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。临床控制：经治疗后临床症状与体征消失，中医证候积分改善率≥95%；显效：经治疗后临床症状与体征显著改善，中医证候积分改善率为70%～95%；好转：经治疗后临床症状与体征好转，中医证候积分改善率为30%～70%；无效：经治疗后临床症状与体征未见改善或加重，中医证候积分改善率＜30%。总有效率=（临床控制例数+显效例数+好转例数）/总例数×100%。

1.4.2 生化指标检测 2组患者均于治疗前后给予清晨空腹采取静脉血，检测血常规、肾功能、肌酶、离子、肝功能（ALT、AST）和血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）等，以评价其对相关指标的改善作用及安全性，其中第6及12周末时行肝功能检查，若出现肌肉酸痛等症状予复查肌酶。

1.4.3 影像学指标观察 2组患者均于治疗前后行腹部B超检查，参考《超声显像在脂肪肝随访中的应用》[11]制定超声检查脂肪肝评分标准：3～4分为轻度，5～7分为中度，8～9分为重度（超声检查评分标准见表1）。

1.5 统计方法 应用SPSS22.0统计软件进行数据的统计分析。计数资料用百分比（%）表示，组间比较采用卡方检验，等级资料组间比较采用秩和检验；计量资料用均数±标准差(-x±s)表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 超声检查评分标准Table 1 Criteria of the abdominal type B ultrasonography scoring

2 结果

2.1 2组患者的基线资料比较 试验组32例患者中，男20例，女12例；年龄18～75岁，平均年龄为（56.10±8.57）岁；平均病程为（10.87±1.77）年；基础疾病：高血压16例，冠心病9例，其他7例；肝酶升高7例。对照组32例患者中，男18例，女14例；年龄18～75岁，平均年龄为（54.1±36.12）岁；平均病程为（10.72±1.53）年；基础疾病：高血压14例，冠心病9例，其他9例；肝酶升高10例。2组患者的性别、年龄、病程、病情轻重程度和基础疾病等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者脱落退出情况 研究过程中，试验组退出1例（该例患者因依从性差而退出研究），实际纳入研究31例；对照组退出2例（其中1例患者因失访退出研究，1例患者因第6周行肝功检查时发现肝酶升高＞2倍ULN而退出研究），实际纳入研究30例。

2.3 2组患者中医证候疗效比较 表2结果显示：治疗12周后，试验组的总有效率为87.09%，对照组为73.33%，组间比较，试验组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组患者中医证候疗效比较Table 2 Comparison of clinical efficacy on TCM syndrome in the two groups [n/例（p/%）]

2.4 2组患者治疗前后血脂水平比较 表3结果显示：治疗前，2组患者的TC、TG、LDL-C、HDLC等血脂水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的TC、TG、LDL-C水平均较治疗前降低，HDL-C水平均较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），且试验组对TC、TG、LDL-C水平的降低作用和对HDL-C水平的升高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组患者治疗前后血脂水平比较Table 3 Comparison of the serum lipid levels in two groups before and after the treatment[-x±s，c/（mmol·L-1）]

2.5 2组患者治疗前后B超评分比较 表4结果显示：治疗前，2组患者的B超评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的B超评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且试验组对B超评分的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.6 2组患者治疗前后血清ALT、AST水平比较 表5结果显示：治疗前，2组患者血清ALT、AST水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的血清ALT、AST水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），但治疗后组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表4 2组患者治疗前后B超评分比较Table 4 Comparison of the type B ultrasonography scores in the two groups before and after the treatment （-x±s，s/分）

表5 2组患者治疗前后血清ALT、AST水平比较Table 5 Comparison of the serum level sof ALT andAST in the two groups before and after the treatment[-x±s，J/（U·L-1）]

2.7 安全性评价 观察过程中，2组患者的血常规、离子、肌酶、肾功能等均未见明显异常。入组前，试验组有7例、对照组有10例转氨酶升高小于2倍ULN；治疗后，试验组7例转氨酶均恢复正常，对照组9例恢复正常；试验组无1例因为肝酶持续升高＞2倍ULN而退出试验，对照组有1例因肝酶持续升高＞2倍ULN而退出试验。

3 讨论

中医认为，痰瘀交结型高脂血症性脂肪肝的病机为肝脾功能失调而痰生血瘀，正所谓“痰为瘀之渐，瘀为痰之变”。痰瘀既是病因，也是病理产物，交结日久则形成有形之结块，而归属于中医学“积证”范畴，如《灵枢·百病始生篇》中提到“凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”。现代研究表明，非酒精性脂肪肝（NAFLD）的病理改变以大泡性或以大泡性为主的肝细胞脂肪变性为特征：单纯型脂肪性肝病阶段为肝小叶超过30%的肝细胞发生脂肪变；脂肪性肝炎阶段为腺泡3区出现气球样肝细胞，腺泡点状坏死，门管区或周围炎症，腺泡3区出现窦周/细胞周纤维化；脂肪性肝硬化阶段：假小叶形成及广泛纤维化[12]。在超声检查中可表现为肝区回声增强（强于肾脏和脾脏），远场回声逐渐衰减，肝内管道结构显示不清，肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝；彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管的走向正常；CT检查中表现为弥漫性肝密度减低，肝/脾CT值≤1[13]。上述影像检查结果皆为有形可征，符合中医“积证”特点，如《类证治裁·积聚论法》中所云：“诸有形而坚着不移者，为积”，其主要病机是痰瘀交结，主要特点为有形可征。因此，从病因病机及致病特点来看，痰瘀交结型高脂血症性脂肪肝应归属于“积证”范畴。《黄帝内经·至真要大论》中云：“结者散之……坚者削之”，提出积证的治疗原则为软坚散结，故可从软坚散结法来治疗痰瘀交结型高脂血症性脂肪肝。

心脉康片是叶小汉教授根据积证理论制定的软坚散结经验方，由鳖甲、三棱、莪术、枳实、制胆星和石斛等组成。方中鳖甲为主药，具有滋阴清热、潜阳熄风、软坚散结的作用，三棱、莪术功能破血行气，消积止痛，二药配合鳖甲起软坚散结的作用。枳实破气消积、化痰除痞，制胆星清火化痰，二者能消痰以助散结。石斛功能生津益胃、滋阴清热、润肺益肾、明目强腰，在此可监制前5味药物的破气作用，以防止损伤正气；诸药合用，共奏软坚散结、益气通脉之功效[14]。虽然心脉康片原本是用于治疗脉络积，但根据“异病同治”原则，本方药用于治疗痰瘀交结型高脂血症性脂肪肝，同样取得满意的疗效，证明了从软坚散结的角度治疗高脂血症性脂肪肝是可行且有效的，从而为中医治疗脂肪肝开拓了新思路和新方法。

大量的临床和实验研究证实，心脉康片具有较好的降脂作用，如王婷[15]、张斯扩[16]等的随机对照试验结果表明，心脉康片的降脂效果明显优于阳性对照药物血脂康胶囊。另一方面，药理研究证明，心脉康片中的组成药物具有改善脂肪代谢及护肝、预防肝纤维化等作用。如段斐等[17]研究发现，以鳖甲为主药的复方鳖甲软肝片具有降低高脂饲料喂养大鼠的血中TC水平，升高HDL水平，减少脂肪吸收和促进脂肪代谢的作用。邱邦东等[18]研究表明，以鳖甲为主药的鳖甲煎丸能够改善NAFLD模型大鼠肠道菌群紊乱状态和有效降低肠道通透性，从而改善肝细胞损伤程度。崔璀等[19]研究表明，鳖甲可有效抑制肝星状细胞活性及单胺氧化酶活性，抑制纤维化增生刺激因子，进而抑制结缔组织增生，促进肝细胞修复和再生，具有护肝及预防肝硬化的作用，从而延缓脂肪肝转化为肝纤维化、肝硬化的进程。李向阳等[20]研究表明，金钗石斛多糖能显著降低高脂血症Wistar大鼠血清中TC、TG、LDL-C含量，使HDL-C水平明显升高，并可改善其肝脏脂肪变性的程度。焦士蓉等[21]研究表明枳实提取物可有效清除羟自由基、超氧阴离子自由基及DPPH自由基，起到抑制肝脏脂质过氧化作用。裘柱婷等[22]动物实验研究表明三棱、莪术具有保护肝细胞、减缓肝细胞变性坏死，恢复肝细胞结构及功能，以及减少纤维组织增生、阻断纤维化的发展，并促进纤维组织降解的作用。

本研究结果显示，疗程结束后，试验组的中医证候疗效明显优于单纯西药治疗的对照组，且其血脂指标、B超评分、肝酶指标等均可得到明显改善；同时，在整个观察过程中，试验组患者的血常规、肾功能及离子指标等均无明显异常，亦未出现肌痛、胃肠道反应等不良反应。说明心脉康在治疗痰瘀交结型高脂血症性脂肪肝上是有效和安全的，提示可采用软坚散结法治疗痰瘀交结型高脂血症性脂肪肝。不足之处在于本研究的样本量较小及随访周期较短，故其确切的结论还有待今后进一步开展多中心、大样本以及更长观察周期的随机对照试验加以验证。