基于数据挖掘筛选植物类抗肝癌中药及抗肝癌组方思路探讨

蒋先仲

（重庆市三峡库区自然疫源性疾病临床防治研究所，重庆 405499）

肝癌（liver cancer）即肝脏恶性肿瘤，其病死率较高[1-2]。肝癌可分为原发性和继发性两大类，原发性肝癌为我国高发的、危害极大的恶性肿瘤[3-4]。原发性肝癌多为肝细胞型，少数为胆管细胞型与混合型，可以通过血液、淋巴循环、种植等途径播散到其他组织和脏器。当前肝癌的治疗多采用手术为主的综合治疗，因肝癌早期比较隐匿，一般确诊时大多到了中晚期，故手术价值并不高且其他手段的治疗效果也有限[5]。临床应用证明中药如茯苓、黄芪、白花蛇舌草、郁金等对肝癌有较好的疗效[6-7]。以下参照先期抗胃癌植物类中药组方设计的研究方法[8]，对植物类抗肝癌中药从抗肿瘤机制、性味归经特点等方面进行研究分析，探讨植物类抗肝癌中药的组方设计，以期为优化临床抗肝癌中药组方及新药研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 本研究所涉及的166味常用植物类抗肿瘤中药由先期抗肿瘤研究筛选而出[8]；植物类抗肝癌中药品种及其抗瘤机制信息来源于PubMed、中国知网、维普等国内外数据库；植物类抗肝癌中药品种的性味归经信息来源于2015版《中华人民共和国药典》（一部）。

1.2 检索方法

1.2.1 检索流程 植物类抗肝癌中药的检索流程如图1所示。

图1 植物类抗肝癌中药检索流程图Figure 1 Flow chart for the retrieval of information of anti-tumor botanical Chinese medicine for liver-cancer

1.2.2 检索策略 （1）植物类抗肝癌中药的检索。以先期研究所得的166味植物类抗肿瘤中药品名及“抗肝癌”为检索词，在中国知网、维普等中文数据库中组合查询1980年1月至2018年4月发表的相关文献。包括基础/临床研究、综述、个案报道等。统计166味抗肿瘤植物类中药品种中明确记载有抗肝癌作用的品种。（2）植物类抗肝癌中药的抗瘤机制的检索。对统计得到的抗肝癌中药品种，以其中英文名称和“抗肿瘤”“抗肝癌”“antitumor”“anti-liver cancer”“anti-hepatic carcinoma”等为检索词，在PubMed、中国知网、维普等数据库中组合查询2013年1月至2018年4月发表的体外试验、动物实验研究文献。排除综述、剂型改进、中药复方基础及临床研究文献。统计各品种（或其有效成分）的抗肿瘤机制丰度。（3）植物类抗肝癌中药性味归经信息的检索。以统计得到的抗肝癌中药品种为名录，人工检索《中华人民共和国药典》（一部）（2015年版），统计各个品种的性味归经丰度。

1.3 数据挖掘及分析 采用Excel 2007对植物类抗肝癌中药的抗瘤机制丰度、性味归经丰度进行统计，分析如下信息：（1）植物类抗肝癌中药抗瘤机制丰度分布特点或规律；（2）植物类抗肝癌中药性味归经丰度分布特点或规律。（3）植物类抗肝癌中药抗瘤机制丰度、性味归经丰度对抗肝癌组方的应用意义。目前的中药药理研究大多关注中药提取物中的高丰度成分，可通过对高丰度成分的药理作用研究来阐明中药作用机理并指导临床用药[9]。借鉴以上思路，本研究将有确切抗肝癌作用的植物类中药的抗瘤机制及药物的性味归经进行丰度统计，根据抗瘤机制及药物的性味归经丰度分布规律来选择合适中药品种，然后进行抗肝癌中药组方。丰度计算方法：用涉及某类作用机制（或药物的性味归经）的中药品种数除以总品种数，即得该类作用机制（或药物的性味归经）的丰度。

2 结果

2.1 文献信息检索结果 对先期研究所得的166味植物类抗肿瘤中药进行检索后，获得120味被报道有抗肝癌作用的植物类抗肿瘤中药，涉及中文文献605篇。对120味植物类抗肝癌中药的抗瘤机制文献进行检索，得到英文文献170篇（有效文献95篇），中文文献320篇（有效文献197篇）。

2.2 植物类抗肝癌中药抗瘤机制丰度 120味植物类抗肝癌中药的抗瘤机制及其丰度分别为抑制肿瘤增殖及生长（0.783）、调节免疫（0.700）、诱导凋亡（0.467）、抑制肿瘤侵袭及转移（0.183）、诱导分化及衰老（0.058）、诱导自噬（0.017）。主要药物包括桑枝、枸杞子、秦艽、太子参、丹参、冬凌草等。结果见表1。

2.3 植物类抗肝癌中药药性丰度 120味植物类抗肝癌中药药性及其丰度分别为：寒（0.408）、温（0.283）、平（0.183）、凉（0.117）、热（0.008）。主要药物包括柴胡、黄芩、灵芝、白术、秦艽、太子参、山慈菇、吴茱萸等。结果见表2。

2.4 植物类抗肝癌中药药味丰度 120味植物类抗肝癌中药药味及其丰度分别为：苦（0.625）、甘（0.525）、辛（0.308）、酸（0.067）、咸（0.017）。主要药物包括秦艽、太子参、桑寄生、黄精、补骨脂、白芍、肉苁蓉等。结果见表3。

表1 植物类抗肝癌中药抗瘤机制的丰度与品种Table 1 Anti-tumor mechanism abundance and varieties of botanical Chinese medicine for liver-cancer

表2 植物类抗肝癌中药药性丰度与品种Table 2 Property abundance and varieties of botanical Chinese medicine for liver-cancer

表3 抗肝癌植物类中药的药味丰度与品种Table 3 Flavor abundance and varieties of botanical Chinese medicine for liver-cancer

2.5 植物类抗肝癌中药归经丰度 120味植物类抗肝癌中药归经及其丰度分别为：肝（0.663）、肾（0.358）、肺（0.325）、胃（0.317）、脾（0.275）、心（0.225）、大肠（0.175）、胆（0.092）等。主要药物包括杜仲、续断、刺五加、黄精、大蒜、白芷、白术、山楂、黄芪、五味子、白花蛇舌草、秦皮等，结果见表4。

表4 植物类抗肝癌中药的归经丰度与品种Table 4 Meridian-tropism abundance and varieties of botanical Chinese medicine for liver-cancer

3 植物类抗肝癌中药的组方思路探讨

3.1 组方思路 肝癌的发生与进展除了体现在机体局部病变和整体系统严重失衡外，肠道微生态失衡也是重要关联因素[10]。本课题组在先期探讨抗胃癌植物类中药治疗组方的研究时提出，可按“目标调节+整体调节+肠道微生态调节”的思路来进行抗癌植物类中药组方[8]。该思路同样适用抗肝癌中药组方思路。兼顾以上3个方面则可分别实现改善或抑制局部病变及其进展、恢复机体系统平衡、维持肠道微生态平衡的目的。进行植物类抗肝癌中药组方思路的要点如下：（1）选择抗瘤机制全覆盖且抗瘤机制丰度较高的中药进行组合，以减少肝癌的耐药和复发。另外，早、中、晚期选择中药时可以分别选择以抑制肿瘤增殖及生长、抑制肿瘤侵袭及转移、调节免疫与诱导凋亡为主的中药。（2）选择性味归经丰度较高的中药进行组合以修复机体自稳系统，通过机体自稳系统的恢复来实现克服疾病的目的，如早、中、晚期可以分别选择性寒味苦辛归肝经，性平味甘苦辛归胃、脾、肾、肺经，以及性温平味苦甘归肾、肺、脾、胃经的中药；（3）适当选用调节肠道微生态平衡的中药。有研究指出选用调节肠道微生态平衡中药有助于提高恶性肿瘤的治疗效果[11]，主要包括补虚、清热、消食类中药。

3.2 组方示例（以中期肝癌为例）

3.2.1 改善或抑制局部病变及其进展选药 以抑制肿瘤侵袭及转移的抗瘤机制为主，其他机制全覆盖。（1）抑制肿瘤侵袭及转移可选药太子参、青风藤、红景天、甘草等；（2）调节免疫可选药枸杞子、黄精等；（3）诱导分化及衰老可选药丹参、苦参等；（4）抑制肿瘤增殖及生长可选药桑枝、茯苓等；（5）诱导自噬可选药冬凌草、知母等；（6）诱导凋亡可选药秦艽、桑寄生等。

3.2.2 恢复机体系统平衡选药 优先选择性平味甘苦辛归胃、脾、肾、肺经的植物类抗肝癌中药，如菟丝子、茯苓、薏苡仁、明党参等。

3.2.3 维持肠道微生态平衡选药 可选择柴胡、山药、当归、山楂等药。

4 讨论

肝癌的发生与进展除以肝脏癌变为表现之外，还表现为机体多层次多结构病变或功能紊乱[12]，且与肠道微生态失衡有关[10，13]。因此，抗肝癌中药组方时可从抑制肝脏病变或/和肝癌浸润及转移组织器官的病变、修复机体自稳能力或恢复免疫能力、调节肠道微生态平衡等这3个方面入手。

首先，本研究发现植物类抗肝癌中药抗瘤机制在抑制肿瘤增殖及生长、调节免疫、诱导凋亡、抑制肿瘤侵袭及转移等方面丰度较高，提示植物类抗肝癌中药在发挥抗肝癌作用时可能主要依赖于这几个方面的作用，这些抗瘤作用对肝脏病变或/和肝癌浸润及转移组织器官的病变可能具有较好的作用。因此在选择抗肝癌中药组合时应充分考虑选择具较高丰度抗瘤机制的中药品种。

其次，本研究中发现植物类抗肝癌中药的药性丰度以寒、温、平较高，药味丰度以苦、甘、辛较高，归经丰度以肝、肾、肺、胃、脾经较高，提示植物类抗肝癌中药在发挥抗肝癌作用时其性味归经作用和特点也产生了一定的治疗效应，这些中药的性味作用及归经特点可能是修复机体自稳能力或恢复免疫力的重要影响因素之一。因此在选择抗肝癌中药组合时应充分考虑选择具较高性味归经丰度的品种。

第三，肠道微生态失衡对疾病发生发展，特别是对恶性肿瘤发生发展的影响是当前医学研究的一个热点方向。可充分应用中医药在肠道微生态方面的研究成果指导包括肝癌在内的恶性肿瘤治疗，通过中药调节肿瘤患者肠道微生态平衡来达到较好的辅助治疗作用。本研究结果可为临床抗肝癌中药组方及新药研发提供参考。