微针在内分泌代谢性疾病中的应用研究进展

微针（MN）自1998年面市以来便引起广泛关注，在过去的20年里飞速发展，目前已被广泛应用于疫苗、肿瘤、美容等多个领域，其在内分泌代谢领域亦有着良好的应用前景。微针具有安全、有效、微创、无痛的优势，常用于经皮给药、粘膜给药、体液采样等，可明显减轻患者使用注射性药物和进行某些有创检查如血糖测定等时引起的疼痛不适，并能有效避免口服药物肝脏和胃肠道的首过效应。微针在内分泌代谢性疾病中有着较大的应用潜能，现从微针给药、微针采样/检测两方面对近年来微针在内分泌代谢性疾病中的应用研究进展综述如下。

1 微针给药在内分泌代谢性疾病中的应用

微针给药提供了一种除口服、注射给药之外新的给药途径，可有效避免肝肾和胃肠道的首过效应，减少口服引起的全身不良反应。此外，微针给药具有微创、无痛、安全的明显优势，有助于减轻注射型给药患者的疼痛不适，提高患者依从性。近年来微针给药在内分泌代谢性疾病中的应用研究较多，如糖尿病、肥胖、骨质疏松、高尿酸血症等，其中在糖尿病中应用最多。

1.1 糖尿病糖尿病是最常见的疾病之一，常导致一系列并发症，对健康造成极大危害，需要长期监测血糖配合口服药物甚至注射胰岛素，增加患者痛苦，降低生活质量，因此微针给药在糖尿病方面有着极大的优势。

1.1.1 胰岛素微针给药 胰岛素是1 型糖尿病和严重2 型糖尿病患者的常用药，但口服时胰岛素易被分解失去生物活性，因此临床给药方式多为多次皮下注射和胰岛素泵持续皮下注射，然而前者痛感明显，患者依从性低，后者价格高昂，且携带不便。微针给药是一种可行的新的胰岛素给药技术，目前已经取得了一定的进展。空心微针类型在胰岛素微针中应用较多，其给药最为精准，速度可调节，但针体易断裂残留在体内造成损伤，因而研究重点逐渐转移至可溶性和水凝胶微针。胰岛素微针最常用的给药途径为经皮给药，能快速有效地释放胰岛素、降低血糖；也有研究尝试通过粘膜给药，Traverso 等[1]用胰岛素微针胶囊对大鼠进行胃粘膜给药，也起到了明显的降糖作用，这或许能为口服胰岛素研发提供新的研究思路；另外还有实验用胰岛素微针口腔贴片进行舌下粘膜给药[2]，但降糖效果相比腹腔注射并不理想。近年来对胰岛素智能微针系统的研究较多，相对于简单的胰岛素微针给药，它在胰岛素调控和精准给药方面有更多的优势，并在有效管理血糖的同时减少低血糖反应的发生。目前报道最多的是模仿胰腺细胞功能的葡萄糖响应性“闭环”胰岛素递送系统，响应血糖浓度控制释放胰岛素，利用葡萄糖的酶促反应，导致敏感性材料发生改变，促使装有胰岛素的囊泡解离释放。研究证明，这种微针能响应葡萄糖浓度快速有效释放胰岛素，并实现长时间的精确葡萄糖控制，同时有效降低发生低血糖的风险[3，4]。另外，有研究进行了新的尝试，将胰岛β细胞移植于微针内，由β细胞根据血糖状况直接对胰岛素的合成、分泌进行调控[5]。除了胰岛素释放微针外，还有学者另外专门设计了响应胰岛素的胰高血糖素微针[6，7]，以减少胰岛素给药不当所引起的低血糖反应。近些年国内外很多机构在研究胰岛素微针，并取得了一定的成果，但目前尚无产品上市。

1.1.2 二甲双胍微针给药 二甲双胍被多个指南推荐作为2 型糖尿病首选一线治疗和联合用药的基础药物，具有良好的降血糖、降糖化血红蛋白作用，并且是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物[8]，被广泛应用于临床。但二甲双胍口服有较明确的不良反应，常见胃肠道反应，且二甲双胍90%通过肾脏代谢，因此限制了部分人群的使用。基于微针技术进行二甲双胍经皮给药的可行性值得研究，其能有效减少胃肠道反应发生，扩大二甲双胍适用范围。Migdadi 等[9]研究了水凝胶形成微针贴片以持续方式透皮递送高剂量盐酸二甲双胍的可能性，对用微针透皮给药与口服二甲双胍两组大鼠进行随机对照试验，在预定时间通过尾静脉取血样测定渗透率。结果显示，使用微针的二甲双胍透皮生物利用度约为30%，口服生物利用度为50%～60%。该研究证明了微针能成功地透皮递送盐酸二甲双胍，但存在生物利用度不高和载药量少等不足，需要进一步研究改善。

1.2 肥胖近年来肥胖已成为全球主要健康问题之一，其与糖尿病和心血管疾病的发生有着密切关系，可显著增加癌症和死亡的风险，且与预期寿命的大幅降低有关[10]。脂肪过度累积是造成肥胖的主要原因，因此抗肥胖治疗主要在于降低脂肪含量和增加能量消耗，此外，环境及遗传因素在肥胖的发生中也具有一定的作用。饮食和运动控制是抗肥胖治疗的基础，但往往难以维持，常配合药物治疗，但其效率低且大剂量口服容易产生副作用。而微针在抗肥胖治疗中有着较大的潜力，它能实现药物的局部输送，并有效减少全身性不良反应[11]。与微针进行整合，研究者实现了褐变剂[12]、明胶[13]、咖啡因[14]等药物的经皮给药，研究结果均显示出良好的局部减脂作用。另外，褐变剂微针可诱导白色样脂肪组织转变为棕色样脂肪组织并增加全身能量消耗，明胶微针在降脂的同时还能有效抑制脂肪的生成，咖啡因微针也显示出了良好的抗肥胖治疗活性。结合微针的应用为肥胖患者提供了一种新的安全、有效、无痛的治疗方式，值得进一步研究。

1.3 骨质疏松骨质疏松是一种常见的全身骨骼疾病，以骨量减少和骨微观结构改变为特征，最常发生于绝经后妇女和老年群体。骨质疏松常导致骨折的发生，髋骨骨折是其中最严重的并发症，不仅降低患者的生活质量，甚至导致残疾和死亡，因此对于具有骨折病史或者骨折高风险的骨质疏松患者应采取一定的干预措施[15]。非药物治疗包括膳食营养、运动、防跌倒等，药物治疗包括使用钙、维生素D、降钙素，绝经后骨质疏松雌激素补充治疗，双膦酸盐、地诺单抗等骨吸收抑制剂，甲状旁腺激素（PTH）骨形成刺激剂[16]。阿仑膦酸钠（ALN）属于双膦酸盐，通过抑制破骨细胞活性从而抑制骨吸收，是最常用的抗骨质疏松药物之一，主要给药方式为口服，但口服生物利用度低，且偶尔造成粘膜损伤。针对上述问题，Katsumi 等[17]设计并开发了一种自溶性微针阵列，并且为减小皮肤刺激性和最小化药物损失仅在针尖处载有ALN。在ALN 口服给药和ALN-MN 用于大鼠后，测得ALN的生物利用度分别为8.3%和96%，此外，ALN-MN 表现出更佳的治疗效果，并能有效地防止生长板宽度减小。甲状旁腺激素为一种促进骨形成和骨量增加的药物，多为皮下注射制剂。2011年有学者最早报道了一种PTH 涂层微针贴片系统用于治疗骨质疏松，结果表明脊柱骨、髋骨矿物质密度增加[18]，但其仍然难以实现有效的透皮传递和良好的生物利用度。此后，2018年Naito 等[19]制作并使用PTH 溶解微针进行实验，结果显示微针中PTH的储存稳定性远高于室温（15℃～20℃）下保存1个月的PTH 溶液，此外，相比皮下注射，通过微针给药的大鼠PTH 生物利用度达100%±4%，可有效抑制骨密度降低。微针在骨质疏松中的应用研究相对较少，但结果显示出了良好的生物利用度和疗效，具有进一步研究的价值。

1.4 高尿酸血症高尿酸血症在我国的患病率逐年增加，常规的治疗方法临床作用有限，并可能导致严重的副作用。Hao 等[20]使用新型降尿酸药物，制备了尿酸酶和辣根过氧化酶加载CaHPOa 纳米花，并将其与可溶性微针结合以实现药物透皮输送治疗高尿酸血症，因为在试验中使用了新型疗法，因此不能很好地评价微针系统在其中发挥的具体作用，但不可否认的是，微针的应用为药物的给药方式提供了新的选择。

2 微针采样/检测在内分泌代谢性疾病中的应用

间质液是一种新兴的血液替代来源，其成分与血浆相似，因此从皮肤间质液捕获和检测生物标志物被认作是一种可行的检测方法，而微针也借助其无痛、微创、易于调节的优势快速成为提取间质液的理想工具。目前研究方向主要分为两种：一种是体液采样体外检测，多采用空心微针，也有一种快速采样膨胀性微针，针体进入皮肤迅速膨胀并提取出含有代谢产物（包括葡萄糖、胆固醇等）的间质液，针体脱离皮肤后，对取得的代谢物及时进行处理分析，实现代谢物质的快速检测；另一种为植入式体内检测，通过将微针生物传感器植入皮下，使针体与间质液中的成分接触，最终通过一定方法直接采集体内代谢产物的信息。目前，更多研究是关于植入式体内检测，其应用范围包括葡萄糖、胆固醇、乳酸等代谢物及pH的检测。

2.1 血糖连续检测微针采样/检测技术在血糖检测方面应用最为广泛，主要研究方向为微创血糖连续检测。目前临床已有的血糖检测方法有两种：一种是生化分析静脉血，但操作复杂、耗时长，多作为临床诊断使用；另一种是血糖仪测量指尖血，迅速、精准，但频繁操作增加患者痛苦和感染风险，且无法实现动态血糖监测。而微创连续血糖检测技术可以充分发挥其优势，目前较多的为植入式和透皮式两类，其中皮下植入式的应用更为广泛，其技术相对成熟，现已有少数产品面世并逐渐应用于临 床[21]。类似于血糖仪的检测原理，微创血糖检测技术常用葡萄糖的酶促反应测得血糖浓度，另外，将葡萄糖传感器植入皮下后，固定于针尖的葡萄糖氧化酶与组织液中的葡萄糖不断产生反应，从而实现血糖连续检测[22]。但植入式为体内检测，存在环境干扰及生物兼容性等问题，通过减小传感器电极间距，有利于提高抗干扰性[23]。另外，有研究使用非酶葡萄糖传感器，并包装至更具生物相容性的膜中，结果也显示出良好的稳定性[24]。微创连续血糖检测必将成为未来血糖检测的研究趋势，但还存在很多问题。该技术通过测定组织液葡萄糖浓度间接获得血糖浓度，且在应用时受到信号漂移、检测信号弱等影响，因而无法达到很高的精准度[25]。此外，相比血糖仪，微创连续血糖检测微针成本更高，患者接受度不高，所以目前尚无法真正进行替代。

2.2 乳酸、pH等检测目前微针检测主要应用于血糖检测，但也有少量文献报道了其在乳酸、pH 等内分泌代谢性疾病相关指标检测中的应用。研究表明，微针生物传感器皮下检测乳酸具有较高的响应性，且相比在汗液、唾液、眼泪等生物液体中测量乳酸的无创检测方法，微针传感器的敏感度明显更 高[26]。此外，pH 微针可以实现直接、实时的pH 检测，并有着较好的准确性和稳定性[27]。还有研究者在针体上装载了不同传感器以实现间质液中多种成分的同时测定[28]，可用于内分泌代谢性疾病指标的综合管理。

3 小结

微针技术在内分泌代谢性疾病的防治方面有着很大的潜力，微针给药提供了一种新的微创、无痛、安全的给药方式，可极大程度减轻注射给药给患者带来的不适，并能有效避免胃肠道反应、肝肾损伤等全身性不良反应的发生；微针采样/检测能实现快速、微创的代谢产物检测，并能达到指标的连续动态检测，有助于患者及医生更好地控制病情。然而，尽管目前相关研究很多，但尚无产品上市，从基础研究到临床应用仍有一定的距离，还有很多具体的问题需要解决和改善。随着微针技术迅速发展，研究成果不断更新，必将为内分泌代谢性疾病的防治带来新的突破。