sofosbuvir/velpatasvir治疗基因6n型慢性丙型肝炎复发1例

丙型肝炎病毒（hepatitisc virus，HCV）感染是引起肝病和肝细胞癌的原因之一，极易发展为慢性感染。HCV 是一种高度多样化的RNA 病毒，共有8 大基因型（GT1～8）[1，2]。其中GT6 又分为24个亚型[3]，与其他基因型相比，HCVGT6 是最具遗传多样性的，亚型也最复杂，目前仍不断地发现新的HCVGT6的特殊病毒株，但不能归入已知亚型的病毒株。GT6 主要分布于低收入国家，以东南亚和中国南部患病率最高[4]。我们收治基因6n 型丙型肝炎患者1例，经sofosbuvir/velpatasvir（SOF/VEL）规范抗病毒方案治疗12周后复发，现报道如下。

1 临床资料

患者，女，42岁，因“发现丙肝抗体阳性1年”入院。既往有吸烟史1年，偶尔1 支，已戒烟2年；偶有饮酒史，已戒酒2年；否认其他病史及吸毒史。患者1年前于外院行“十二指肠球部息肉切除术”时发现丙肝抗体阳性，无特殊不适，未予重视。3月前，患者于外院复诊查丙肝抗体阳性，肝功能正常，未查丙肝病毒量，为进一步诊治来我院。入院时体格检查：BMI 为23.05kg/m2，慢性肝病面容，未见肝掌、蜘蛛痣，皮肤巩膜无黄染，心肺未见异常，腹部平软，无腹壁静脉曲张，腹部无压痛、反跳痛，肝脾未触及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿，扑翼样震颤阴性。相关检查：心电图、胸片、心脏彩超未见异常；腹部彩超示：肝右叶钙化斑声像，余未见明显异常。肝弹性纤维指数3.0kPa；血常规、肝肾功能、凝血 功能、心肌酶未见异常。血生化：CHOL 6.43mmol/L、HDL-C 2.02mmol/L、LDL-C 4.06mmol/L；梅毒抗体阳性，梅毒快速血浆反应素阴性；乙肝病毒标志物：HBsAb 699.100IU/L、HBeAb 0.311COI、HBcAb 0.007COI；丙肝抗体 阳性；丙肝病毒基因型为6n 型；检测HCV-RNA 定量（COBAS）：1.715×107IU/ml（参考值＜1.0×102IU/ml，检测试剂盒购自湖南圣湘生物科技有限公司）。患者于2018年8月16日开始服用SOF/VEL 治疗，治疗12周后复查HCV-RNA定量＜15IU/ml。2019年3月19日复查HCV-RNA定量（COBAS）：10 245 172IU/ml（参考值＜15IU/ml，检测试剂盒购自罗氏公司），2019年3月20日我院完善耐药相关变异（resistance-associated variant，RAV）检测：在NS5A、NS5B 区不存在耐药突变，再次完善基因型检查确认仍为6n 型。2019年3月28日吉利德公司再次测基因型及RAV，结果同我院一致。考虑丙型肝炎复发，由于当时国内暂无吉利德4 代上市，为了进一步控制病情，向患者交代病情后继续SOF/VEL 联合利巴韦林治疗，延长治疗至24周，并进一步做好随访工作。

2 讨论

直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAAs）能在短时间内有效清除HCV，实现临床治愈，越来越多的患者获得持续病毒学应答（sustained virologic response，SVR）。但是，随着应用病例的增加及治疗时间的延长，也有少数患者难以获得SVR或获得SVR 后复发。目前中国乃至全球关于基因6n 型患者的治疗资料有限，但是12周的SOF/VEL被认为是HCVGT6的非肝硬化和肝硬化患者的首选治疗方案之一[5，6]。多数研究都已证明SOF/VEL治疗HCVGT6 感染患者非常有效[7，8]。而本例患者肝肾功能正常，未进展至肝硬化，已戒烟酒，未合并糖尿病、心脏病、脂肪肝、HBV 和HIV 感染等疾病，病毒初始载量高，选择SOF/VEL 治疗，初始规范治疗12周后复发，治疗前后查基因型均为6n 型，2次耐药相关变异检测均未查到相关变异，将其归为难治性丙型肝炎。

患者基线病毒载量高，但目前病毒载量的高低对DAAs 抗病毒效果影响的研究结果尚不一致，多数研究发现SVR 患者和非SVR 患者HCV-RNA 差异无统计学意义[9]。法国的一项临床试验也指出，在以SOF 为基础的抗病毒治疗方案中，早期HCVRNA 水平对患者的复发无显著影响[10]，在其他的治疗方案中也未见HCV-RNA 水平对抗病毒效果有显著影响的报道。患者规范治疗后复发，多种因素均可导致抗病毒治疗的失败，包括病毒、宿主等方面。结合文献及此病例的特点，患者抗病毒治疗失败，考虑可能与以下几个方面因素有关。

2.1 病毒因素Cabezas 等[11]指出治疗失败的病毒学原因可分为：①基因分型错误；②遗传重组现象；③耐药相关变异；④持续性感染，通常出现新的优势分离株；⑤再感染；⑥重复感染。结合此病例，患者抗病毒治疗失败的病毒原因可能如下。

2.1.1 再次感染 尽管据报道HCV的性传播是极其罕见的，有文献通过对一夫一妻制异性伴侣的前瞻性队列研究发现，慢性丙型肝炎患者血清阴性伴侣中丙型肝炎的发生率为0～0.6%[12]。患者诉家族中无丙肝感染者，实际患者配偶并未做过丙肝相关检测，所以其配偶是否感染丙肝不能确定，患者有可能再次被配偶传染。

2.1.2 隐匿性HCV 感染 慢性HCV 感染者DAAs治疗后实现SVR 是否意味着完全消灭病毒仍不确定，因为尽管血清中HCV-RNA 清除，其他组织[肝组织或外周血单核细胞（PBMC）中存在HCV-RNA]中可能发生隐匿性HCV 感染（Occult HCV infection，OCI）[13]。多数研究已证实这一结论，Wang 等[14]在多中心不同治疗方案的样本队列研究中，长期随访抗病毒治疗，评估OCI的患病率，有11.42%的受试者被发现有OCI，DAAs 治疗组为15.0%，PR 治疗组为10.0%。所以本例患者可能存在隐匿性HCV 感染，而导致停药后复发。

2.1.3 遗传重组现象、持续性感染 Cabezas 等[11]提出在治疗前后检测出相同变异的感染时，基因型不变，这种不同的变异属于单系统发育起源，系统发育差异低于10%，这种复发可能只是一种持续感染，可能在某一时刻HCV-RNA 呈现低水平和无法检测，并且HCV 具有显著异源性和高度可变性，当病毒发生基因重组时，部分患者在使用最优抗病毒方案时治疗效果良好，但很快会出现病毒载量的复发，所以本例患者可能发生了遗传重组现象，或是持续性感染状态。

2.2 宿主因素

2.2.1 合并用药或食物 大部分DAAs 经过多种药物代谢酶和不同的药物转运蛋白进行转运，易于和其他药物产生药物相互作用[15]。当DAAs 和其他药物联合使用时，可能存在着复杂的药物相互作用，若使用不当，可能会影响DAAs 疗效。患者长期服用保健品及保肝食物（具体不详），因为目前尚缺乏保健品及保肝食物与DAAs 相互作用的相关研究证据，所以患者长期服用保健品及保肝食物可能会与DAAs 发生相互作用，而导致其复发。

2.2.2 患者的依从性 Petersen 等[16]研究指出，随着治疗时间的延长，患者的服药依从性逐渐下降。然而，当患者依从性差时，SVR 率明显降低[17，18]。依从性差会增加复发的风险，Hayes 等[19]报道一些患者在治疗结束时表现出成功的反应，即HCV-RNA水平在治疗结束时仍为阴性，但在停药后会反弹，这可能是依从性差导致的。患者在服药期间不理解抗病毒治疗的重要性，或对治疗的重视度不够，出现忘记服药。本例患者住院期间依从性较差，因此其所述事实真实性有待考量，而患者既往有饮酒史，虽然患者诉已经戒酒，但其在服药期间是否还在继续饮酒不能确定，而影响治疗效果。

总之，导致慢性丙型肝炎患者治疗失败的因素较多，在后续临床诊治过程中，需要对各方面导致治疗失败的因素加以重视。在可以进行基因分型的地区，即使出于简化治疗的目的，在明确基因型的情况下启动泛基因型药物治疗仍不容忽视，有利于治疗后复发的评估及个体化补救方案的制订。使用高治愈率的泛基因型方案药物治疗时，应该对患者进行教育，确保其治疗依从性，提高治愈率。并且对于获得SVR 无其他并发症的患者有必要继续随访，无肝硬化患者可以适当延长随访时间。中国丙型肝炎基因6n 型的相关临床资料数据较少，我们需加强此类病例的积累，需要更多大样本的临床研究去探索其疗程、疗效以及获得SVR 后的随访。