正电子发射计算机体层摄影-CT在肺结核临床研究中的应用进展与展望

宋其生 路希维

肺结核诊疗工作中经常要使用影像学手段来判断“是不是”、“治不治”和“好没好”的问题。近年来，多层螺旋CT(MSCT)、正电子发射计算机体层摄影-CT(PET-CT)和磁共振成像(MRI)等新技术在结核病诊断和鉴别诊断中得到广泛应用，并取得了长足发展[1-4]。由于PET-CT在结核病、肿瘤及其他肉芽肿疾病的诊断和鉴别诊断方面存在一定局限，且存在价格昂贵和辐射损伤等问题，在肺结核诊断和疗效评价中仍不能替代胸部X线摄影(简称“胸片”)和CT等传统影像学检查手段。但越来越多的研究表明，PET-CT对结核病的活动性判断和治疗评价具有重要价值[5-6]。PET-CT凭借其独特解剖定位、代谢和受体显像的组合技术有能力将肺结核病变的病理、免疫和微生物等方面信息与解剖信息相联系，从而能够从结核病变整体的发生、发展过程从科学技术与方法学方面得到较为全面的诠释[7-10]。

一、PET-CT诊断潜伏性结核感染/亚临床结核病的价值

潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)是指机体对结核分枝杆菌(MTB)抗原有持续的免疫应答，但无活动性结核感染临床证据的一种状态。LTBI通常无症状，结核菌素皮肤试验(TST)和(或)γ干扰素释放试验(IGRA)阳性、影像学检查阴性是诊断LTBI的前提条件。LTBI有不同的结局[10]：一是MTB被机体清除；二是MTB与机体的免疫处于平衡；三是处于不稳定状态，主要是指MTB的增殖不被免疫系统所抑制，但还没有产生症状和影像学改变。MTB与宿主之间免疫相互作用与平衡决定了LTBI发展方向。为进一步诠释潜伏感染的状态及稳定性，2014年，Ghesani等[11]首次对5例LTBI研究对象进行了PET-CT扫描，结果发现4例在肺门淋巴结或气管旁淋巴结有18F 标记的氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)摄取，但淋巴结在CT上并没有达到肿大标准；另1例没有发现异常摄取，但CT检测出了钙化等提示既往感染的证据；所有研究对象均没有发现肺部受累。在预防性抗结核治疗3～4个月后行PET-CT复查，肺门淋巴结摄取均出现消退和下降。通过PET-CT观察有力证明了LTBI并非静止不变，虽然这些异常摄取的病灶是否会发展成活动性肺结核目前还不清楚，但PET-CT可以先于其他影像学技术发现LTBI者器官和组织呈现的免疫反应和炎性过程，从而快速识别潜在的感染部位。

亚临床结核病是由具有活性的MTB引起的疾病，一般不会引起临床结核病相关症状，但会引起其他异常，这些异常可以用现有的放射学或微生物学检测方法检出[10]。潜伏感染在HIV感染、营养不良、糖尿病等促发因素的作用下可由潜伏感染的不稳定状态进入亚临床结核病状态；当病情进展，促炎性细胞因子的释放可能导致出现症状，最后可能演变成为活动性结核病[12]；换言之，从潜伏性感染到活动性疾病之间要经历一个亚临床时期，在出现症状之前即已产生病理进展[13]。Dowdy等[14]通过对未确诊但痰培养阳性的结核病患者进行社区流行病学调查的模型数据显示，MTB脱落到痰液中可能在临床表现出现前13.5个月就已发生，这为亚临床状态的存在提供了依据。亚临床期通常是指肺结核的早早期，在结核暴发事件的流行病学调查中可检出一定数量的肺内存在微病变的患者，多无症状，提示处于亚临床期。在非结核死因的尸体解剖中发现肺内常有微小活动性结核病变的证据也证实了亚临床结核病状态[15]。亚临床结核病患者肺内可存在浸润性阴影、血行播散性结节，而纵隔淋巴结更可能发生18F-FDG摄取[16]。Esmail等[17]研究发现，27例受试者在预防性抗结核药品治疗或标准化抗结核药品治疗6个月后行PET-CT复查，所有亚临床结核病患者不论是肺部还是纵隔淋巴结异常均较治疗前明显好转。所有受试者中，17例(48.6%)研究对象在散在结节或淋巴结中出现钙化。目前，亚临床期是否都能发展成为活动性结核病尚不清楚，超短程方案的研究尚未取得进展，对其治疗干预倾向于按照活动性肺结核管理[10]。

二、 PET-CT判断结核病活动性的价值

Sánchez-Montalvá等[18]对47例活动性肺结核患者进行了PET-CT扫描，观察发现18F-FDG摄取值与病灶大小相关。对于肺癌来说，直径较大的肿瘤与血供及增长速度有关，小的肿瘤因为靠近正常组织，糖代谢产物常被邻近的正常组织廓清；另外，大的肿瘤因为中心部分缺氧，糖酵解过程增加，因此，葡萄糖及其类似物FDG摄取增加[19]。同样的机制也可用于解释较大的结核病变会产生FDG的高摄取。另外，较大的活动性结核病灶免疫反应激烈，同时伴有单核巨噬细胞及中性粒细胞活化及MTB的复制[20-21]，也可导致病变处FDG的高摄取值。研究还发现，相对于CT与MRI，PET-CT通过18F-FDG摄取水平可检出多器官及淋巴结受累。特别是粟粒性肺结核，PET-CT可发现脑、肝胆管、肾、胰腺及腹膜后淋巴结、脊柱及骨盆的受累，从而改变了我们对急性粟粒性肺结核的片面认识，有利于建立整体化治疗策略[22]。

Kim等[23]应用18F-FDG-PET-CT对25例肺部结核瘤患者分别在扫描后60 min及120 min进行了双期扫描，并计算最大标准化摄取值变化率(ΔSUVmax%)。结果发现活动性结核瘤ΔSUVmax%明显高于非活动性结核瘤。活动性结核瘤ΔSUVmax%为8.07%，而非活动性结核瘤为-3.83%。ΔSUVmax%是鉴别肺结核瘤潜在的预测指标。虽然ΔSUVmax%提示有预测价值，但对于检测活动性病变方面，应用受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析显示其与其他量化及目测评估差异无统计学意义。

Jeong等[24]对63例影像学检查提示“陈旧性肺结核”的患者进行PET-CT扫描。结果发现9例 (14.3%)受试者肺内病变的最大标准化摄取值(SUVmax)≥1.5，并证实了陈旧性结核病变FDG摄取值越高可能提示具有发生活动性结核病的风险，而且与年龄、既往治疗史、病变范围与SUVmax为高摄取相关。研究指出，伴有纤维瘢痕的新近感染者发展成活动性疾病的概率会增加15倍多[25]，因此，对自愈的结核病患者肺内纤维瘢痕行PET-CT检查更可能发现潜在的活动性病变，这些具有潜在活动性的病变并非源于瘢痕而是位于不同的支气管肺段。PET-CT有效弥补了胸片和CT在病变活动性判定方面的不足，也提示对未经治疗的陈旧性病变给予积极干预和随访是有必要的。18F-FDG摄取值增加与TST及IGRA阳性并无相关性，这可能与TST及IGRA在发病预测方面的局限性相关。陈旧性肺结核18F-FDG 摄取值增加有望成为预测结核活动性的生物标记物[26]。我国学者Ji 等[27]对238例曾接受PET-CT检查且伴有陈旧性结核病变的患者进行随访研究发现，22例复发患者在初期PET-CT扫描时SUVmax值明显高于未复发组，以SUVmax值2.15为截断值，ROC曲线下面积达0.980,敏感度为90.5%，特异度为97.2%，提示PET-CT对于预测结核病复发具有重要价值。值得注意的是，并非所有PET-CT阳性患者都复发，这些阳性反应也可能代表免疫反应而非具有MTB活性，提示机体的免疫调控在阻止结核病复发方面发挥着重要作用。

不明原因发热(fever of unknown origin，FUO)是指至少3周内多次出现的体温高于38.3 ℃的发热，并经过一系列医学检查后，诊断仍不明确者[28]。FUO的鉴别诊断可分为四类：感染、恶性肿瘤、非感染性炎症性疾病和其他病因。在西方国家，感染大约占FUO患者的20%。在非西方国家，感染(主要是结核病)是FUO更常见的原因。当诊断线索缺失时，PET-CT应成为常规检查程序，其可避免不必要的有创检查，缩短患者的住院时间。国外对PET-CT应用于FUO的文献荟萃分析显示，总体上PET-CT检查对38%～75%的FUO诊断有帮助，并推荐对在发热时或在1周内C反应蛋白升高时对FUO患者进行PET-CT检查效果最佳[28]。

三、PET-CT对抗结核药品治疗疗效判断的价值

与传统的痰MTB培养相比，治愈后患者的CT扫描图像或胸片仍会显示肺部病变持续存在[29-30]。完成抗结核药品治疗并获得治愈的患者中仍可检出一些“活动性CT征象”，在停药随访阶段，病变仍可进一步吸收和重塑，提示肺结核的病理学转归往往滞后于细菌学转归[31]，同时治疗后肺组织残留损伤和持续的症状是导致结核相关致残的主要负担[32]，这些因素增加了临床转归评价的不确定性。有研究[33]对比了治疗前后结核病变的SUVmax变化值，认为相对于单独应用CT扫描，PET-CT已显示出监测不同抗结核药品治疗方案疗效的优越性[33-37]。肺内病变SUVmax下降对评价抗结核药品治疗方案的疗效具有重要价值[38-40]。Malherbe等[31]将疗程结束的结核病患者PET-CT扫描的病变18F-FDG摄取变化分为3类模式：消失、好转和混合(即部分好转，部分新发或加重)。结果显示：完成6个月疗程患者中14%的患者18F-FDG摄取消失，52%的患者摄取改善，34%的患者表现为混合模式，共计86%的患者在肺部残余病变中有活性摄取，但绝大多数患者为临床治愈，其中28%的治愈患者表现为混合模式，提示混合模式与转归关联性不大。在停止治疗1年后再次进行PET-CT扫描，复发患者(6例)均表现为混合模式，而消失模式的患者均未诊断为复发。尽管病灶大小及代谢程度均有好转，但仍有68%的患者在1年后随访仍然显示病变有18F-FDG摄取；但随着时间的延长残留结核病变中18F-FDG摄取会逐渐下降，提示结核病变中18F-FDG摄取并非一定是预后不良。这一现象说明：治愈后的病变中仍然存在持续的炎症反应和活性MTB诱发的宿主免疫反应[41-42]。疗程结束后机体通过自身免疫反应对MTB的清除是一个重要的补充，但这个过程可能很漫长。死亡的MTB作为持续抗原存在可能会导致治愈后18F-FDG 摄取增加，但却不太可能导致高摄取或产生新病变。在肺结核治疗过程中经常会遇到病灶增大或出现新病变的情况，随着治疗推进这些病变仍可逐渐吸收，这些现象并非代表病变进展和恶化。PET-CT图像为我们提供了对局部病变与宿主反应的认识，宿主与MTB的相互作用仍需进一步研究。目前，对于治疗结束后的残留病变异常摄取的数据报道不尽相同，欧洲一项包括35例患者(包括肺结核或肺外结核)的研究表明，在经过平均治疗16.1个月后，42.9%的患者PET-CT检查提示病变有持续性18F-FDG摄取，其中26.7%(4/15)的患者有活动性进展[43]。而日本一项研究则报告了8例对抗结核药品敏感结核病患者在12个月治疗后所有病变都吸收，没有异常摄取[44]，这可能与选例和观察节点不同有关。肺结核治愈后残留病变异常摄取现象更新了我们对肺结核转归的认知，在由传统的细菌学评价向免疫病理学评价转变的过程中，PET-CT将发挥积极的作用。

Sathekge等[45]对24例HIV感染并发肺结核患者分别在治疗前及抗结核药品治疗4个月时进行了PET-CT扫描。观察发现：治疗失败者受累淋巴结SUVmax值及数量(≥5枚)均明显高于治疗有效者，认为应用PET-CT观测受累淋巴结数量对于疗效预测可能具有潜在价值。如果以注射18F-FDG 45 min淋巴结SUVmax值为8.15，注射18F-FDG 120 min淋巴结SUVmax值达10为截断值，则会以相对较低的特异度(73%及67%)为代价得出88%的敏感度。他们的另一项关于HIV阳性并发结核病患者的研究发现，以受累淋巴结SUVmax值4.5为截断值作为疗效判断标准，其敏感度和特异度分别为95%和85%，比较而言，应用CT扫描的敏感度与特异度仅为88%和66%[46]。

对于耐多药结核病(MDR-TB)或广泛耐药结核病(XDR-TB)患者，WHO推荐疗程为至少18～24个月。在治疗过程中，病变发生增殖、纤维化或干酪化，病变内仍残留活性的耐药菌，此时痰病原学检查可以是阴性的，另外受机体免疫水平影响，即使延长疗程对治疗成功也难以判定。Coleman等[47]对单用利奈唑胺治疗的19例XDR-TB患者在不同治疗阶段进行PET-CT扫描，其中17例显示炎性反应下降，提示PET-CT可用于评价治疗反应，确定疗程。Chen等[36]对28例MDR-TB患者进行了研究，以痰MTB培养结果来区分治疗成功(24例)和失败(4例)。结果证实，治疗2个月时PET-CT扫描显示好转预测治疗成功的敏感度为96%，预测治疗失败的特异度为96%；而应用CT扫描需要治疗6个月后才能达到相似的结果，提示治疗2个月PET-CT及治疗6个月CT图像显示的改变可能是预测MDR-TB治疗成功与否的潜在影像学指标。PET-CT应用于耐药结核病诊断治疗方面的研究较少，还需要不断积累经验。

目前，WHO推荐对于抗结核药品敏感的肺结核或淋巴结结核标准化治疗疗程为6个月，复发率低于5%[48-49]。对于骨关节结核、空洞性肺结核、神经系统结核必须延长疗程，至少治疗9个月。Mittal等[50]对37例脊柱结核患者进行PET-CT及MRI的对照研究，结果显示PET-CT确定28例患者治愈(MRI确定13例)，2例仍有活动性(MRI提示治愈)，其余7例患者分别在治疗9、12、18、24、30、36和48个月时治愈，提示所有患者治愈时间并不相同，而PET-CT对于确定疗效及疗程具有一定指导意义。

四、展望

综上，PET-CT提供了解决结核病疑难诊断问题的新思路。18F-FDG-PET-CT在结核分期、肺外结核定位、识别亚临床结核病患者及评估早期治疗反应方面具有重要价值。但由于成本高，并存在一定的辐射损伤，同时对于诊断定性常缺乏特异性，限制了其应用。笔者认为，PET-CT在结核病临床应用的时机尚不成熟，但在临床和基础研究方面具有重要价值。由于PET-CT可精准反映病变处组织的炎症及代谢反应，可对结核病的超短程化疗方案研究及MDR-TB的新化疗方案研究提供客观的评价手段，可获得优于病原学检测的临床转归证据，提高实施性研究的安全性。另外，PET-CT技术可与检验、病理学和其他影像学技术及方法合作，探讨结核病发生发展的全新机制，借助其病变异常18F-FDG 代谢的显像模式，将改变传统的认知模式，帮助建立结核病对机体功能损伤的整体认识，对构建与整合医学诊断与治疗策略有一定价值。