规范肺结核活动性的判断流程不断提高临床诊断与治疗水平

邓国防 路希维

在临床工作中，面对新发肺结核患者或处于治疗中或治疗停止后随访的患者，经常会遇到一些困惑，主要包括：影像科“陈旧性肺结核”的诊断报告是否可作为不治疗的依据？疗程结束后仍有些病变在影像学上提示有“活动性”是否需要延长疗程？免疫学指标阳性是否提示具有活动性？等等。此类困惑均是临床工作中针对肺结核活动性判断尚须解决、需要回答的问题。长期以来，由于国内在肺结核临床转归的多学科系统研究相对滞后，来自高质量的随机对照试验(RCT)和队列研究(cohort study)等循证医学证据不多，故我国一直未建立肺结核活动性判断的科学评价体系，导致肺结核漏治或过治的现象时有发生，加重医疗负担，甚至导致卫生资源浪费。不久前《中国防痨杂志》发表的《肺结核活动性判断规范及临床应用专家共识》[1](以下简称“《共识》”)提出了解决这些问题的一些新思路，为肺结核活动性判断和临床转归研究提供了基本原则和方向。

一、肺结核活动性判断的评价手段

对病原学阳性肺结核进行活动性判断相对容易，但对病原学阴性肺结核则需要结合临床表现、治疗史和影像学等多种手段，才能做出最终判断[2-4]。比如，初治患者无症状、影像学检查结果对活动性不确定或完成疗程结束后仍残留可疑活动性病变时，这些情况需要启动规范的活动性判断流程指导临床进行综合评价，发挥多学科协作优势，解决活动性判断问题。

1.病原学评价：随着分子生物学技术的推广应用和支气管镜技术的普及，支气管肺泡灌洗术(bronchoalveolar lavage，BAL)、经支气管针吸活检术(transbronchial needle aspiration，TBNA)、支气管内超声(endobronchial ultrasound，EBUS)等技术应用，有望进一步提高肺结核活动性判断的准确度。需要注意的是，对于疗程结束后的患者，检测结核分枝杆菌DNA的分子生物学技术不作为活动性判断的证据[5-6]，但有研究显示结核分枝杆菌RNA检测技术有助于区分死菌和活菌[7-8]。

2.症状学评价：咳嗽、咳痰2周以上是疑似肺结核的筛查标准，但需要排除并发其他肺部疾病的可能影响因素。结核中毒症状具有一定提示作用，但无症状结核病比例高达43.1%[9]，对于大部分病原学阴性肺结核，症状学在活动性判断方面敏感度较低。

3.血清学及免疫学评价：在判定结核病活动性方面，目前尚无可用的有效的生物标志物[4]。由γ干扰素释放试验(interferon gamma release assay，IGRA)衍生而来的结核分枝杆菌特异性抗原/植物凝集素比值(TBAg/PHA比值)，在活动性肺结核患者中往往高于结核潜伏感染者的水平，提示T细胞免疫反应可能与抗原载量有关[10]，但尚缺乏国内多中心研究支持。有研究表明，Ⅰ/Ⅱ型干扰素(interferon，IFN)基因或IFN刺激基因的mRNA转录表达的全血白细胞在活动性结核病患者中升高，在抗结核药品治疗后会下降[11]。但需要指出的是，上述指标并非可靠的实验室检查指标，一些新方法仍在探索中。

4.影像学评价：影像学在肺结核活动性判断中发挥着重要作用。在影像学判断时应坚持“排除法”原则，即首先排除“活动性”征象，然后采取多种诊断技术提高对“不确定性病变”的精准评价效果。基于结核病变整体演变和转归趋势观察进行系统的活动性评价，改变刻意追求末次影像学检查结果完全缓解的传统评价方法。有研究发现，完成抗结核药品治疗并获得治愈的患者中仍可检出一些“活动性CT征象”，在停药随访阶段，病变仍可进一步吸收和重塑[12]，提示肺结核的病理学转归往往滞后于细菌学转归，这种现象在多个肺结核正电子发射计算机体层摄影(PET)-CT的研究中得到证实[13]。另外，要坚持影像学的客观评价原则，减少主观性判读的误差。建议将CT活动性判读结果分为活动性、活动性不确定和影像学稳定3个等级，并对活动性不确定的病变提出进一步评价的指导性意见。要推荐高分辨率CT、CT增强扫描、经皮肺穿刺活检等新技术应用。对高风险人群的活动性判断推荐磁共振成像(MRI)作为替代性检查手段，如儿童、妇女、怀孕期间(在妊娠的前3个月应避免行MRI检查)或对CT增强扫描时注射对比剂过敏的患者，为减少辐射损伤，推荐采用MRI检查进行肺结核活动性判断。

二、肺结核活动性判断的主要原则

对于初诊患者，首先应尽可能获得病原学证据，然后进行影像学评价，最后根据症状学、实验室检查等对影像学评价结果进行修正；对于疗程结束的肺结核患者，需首先对治疗史和病原学阴转情况进行系统评价，包括抗结核化疗方案的药品组成和疗程、患者依从性和耐受性、细菌学及血药浓度等，强调系统评价是疗效评价的前提和基础，然后对整个治疗过程的影像学演变过程进行全面的评价。对于影像学判读仍不能确定活动性者，应结合患者症状改善、实验室检查结果进行修正，做出倾向性判断。另外需要注意的是，在治疗过程中出现病情反复时，需要重新进行评价与诊断，并对耐药性做出判断，这是不可或缺的步骤。《共识》强调，初始治疗和疗程结束两类患者的抗结核药品治疗史不同，故而在活动性判断后所采取的治疗措施也有所差异。对于无化疗史的初治患者，当最终判断为活动性不确定时，应采取经验性抗结核药品治疗，通过2个月短期治疗并复查进一步验证是否具有活动性。而对于完成疗程且判断为活动性不确定时，在排除耐药、并发症、免疫水平低下等因素时，可采取观察和随访的原则；判断为非活动性时，则应果断停药，不必延长治疗。

三、肺结核活动性判断亟待解决的几个问题

1.加快开展肺结核临床转归队列研究，提高活动性判断水平：在采用抗结核药品治疗中，肺结核病灶的动态变化能预示治疗结局，但影像学演变过程的变化较单次检查时进行分析更为复杂。本期重点号论文中，许岩等[14]研究表明，在一组治疗失败的MDR-TB患者中，通过CT扫描连续性观察，发现影像学转归与临床转归并非完全一致，总体呈好转趋势的比率高达35.7%。提示在治疗失败患者中，药物治疗虽不能清除病变内的结核分枝杆菌，但可以达到延缓结核分枝杆菌的生长和减少肺组织损伤的目的，这与Cadosch 等[15]的研究结论相仿。另外，在恶化进展的患者中，病变具有实变进展和干酪坏死倾向，是造成严重不可逆肺损伤的主要原因。通过病原学和影像学检查进行随访，可以对这种演变趋势进行早期识别，及时调整治疗方案，有望降低不可逆肺损伤的结局。遗憾的是，目前对于肺结核演变和进展的前瞻性队列研究鲜有报道，今后需加大研究，既要充实影像学评价证据，又要力求找到其他预测标志物，比如开展多中心的结核病转归影像学随访、复发追溯研究、免疫标志物研究、基于深度学习的大数据和人工智能研究，提高肺结核活动性的判断水平。

2.建立整合医学模式，重视肺结核治疗后的残留损伤：在肺结核活动性的判断过程中，患者的并发症、残留损坏损伤会衍生新的病变征象，产生呼吸道症状和全身反应症状，不仅影响了肺结核活动性判断，还会导致高的复发率，降低患者生存质量[16]。因此，需要对肺结核的残留损伤在肺结核活动性判断中的影响做出正确评价。比如，支气管结核后狭窄、永久性肺不张、残留巨大空腔、毁损肺、空洞继发曲霉球、肺动脉高压、瘢痕癌等，这些残留损伤将会带来更为严重的后果，是肺结核活动性判断过程中不可忽视的问题。建立多学科合作的模式，进一步规范肺结核活动性判断的流程，无疑具有重要意义。

3.立足规范，提高临床肺结核活动性判断水平：笔者呼吁必须按照《共识》流程来规范肺结核活动性判断，应用临床症状、影像学、实验室诊断等综合手段来完成肺结核活动性判断。其一，对于准确度不高的检验项目(如：TST、IGRA和血清抗结核抗体等)应尽量减少使用[17-20]。其二，在我国影像学过度检查的现象也应引起注意，在临床上患者诊断相对明确、治疗相对平稳而又不需排除其他疾病的阶段性情况下，不应频繁使用CT检查进行肺结核活动性判断，以减少患者的经济支出。提高活动性判断的准确度不能以增加患者负担和辐射损伤为前提。在肺结核治疗过程中，治疗前、强化期末和疗程结束完成3次CT检查是恰当合适的[21]。其三，对于活动性判断有困难的患者，不应简单重复既有检查手段，而应该以多学科协作(MDT)为基石[22]，制定多重手段有效配合的判断策略。

四、展望

肺结核活动性判断是临床医疗实践中的热点难点问题，目前《共识》为其提供了基本原则和流程，但尚有许多问题有待解决。随着我国互联网+、大数据、人工智能和智能机器人等新兴技术的不断发展和升级换代，数字化与智能化的肺结核活动性的判断将逐步得到发展。总之，在临床工作中要注重运用《共识》对肺结核活动性判断的流程和原则，规范诊疗行为，才能做出更为科学合理的评价，从而正确处置临床问题。