IL-8与肿瘤的发生发展及治疗

王晓倩，肖乾坤，陈奎生，孙淼淼

郑州大学第一附属医院 病理科/河南省肿瘤病理重点实验室，郑州，450003

趋化因子(Chemokine)是一系列具有趋化功能的细胞因子，目前已发现50多种。根据其N 端半胱氨酸的数量和排列可将趋化因子分为C、CC、CXC和CX3C 四个亚型[1]。白介素-8(IL-8)又称CXCL8，属于CXC亚型，是最早发现的趋化性细胞因子[2]。最初，IL-8被认为参与了炎症的发生。越来越多的研究[3-6]显示，IL-8 在多种肿瘤中也表达异常，如卵巢癌、胃癌、肾癌等，并与肿瘤的发生发展以及患者的分期、预后息息相关。

1 IL-8及其受体

1.1 IL-8的结构

根据编码IL-8的基因在染色体上的定位可将其分为α和β两个亚群，其中α亚群的基因定位于第4号染色体上，全长为3 211 bp，由4个外显子和3个内含子组成[7-8]。IL-8基因编码的产物为包含99个氨基酸的蛋白质，该蛋白质最终在单核细胞和巨噬细胞中被剪切为包含72个氨基酸，分子量为8 kD的活性形式发挥作用[9]。

1.2 IL-8的功能

IL-8主要由单核细胞和巨噬细胞分泌，功能是募集和活化中性粒细胞，使其发生炎症反应和细胞杀伤作用。目前，大量研究[10]显示，在IL-1β、肿瘤坏死因子α、脂多糖等促炎细胞因子的刺激下肿瘤细胞、成纤维细胞、内皮细胞等也可以快速分泌IL-8，并通过自分泌或旁分泌的方式对肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭，以及肿瘤的血管生成产生一定的影响。

1.3 IL-8的受体

IL-8通过与其受体结合发挥作用。IL-8 有两种受体，它们分别是:CXCR1(IL8-RA)和CXCR2(IL8-RB)[11]。这两者均属于G 蛋白偶联受体，存在77%的同源性。由于N-末端结构域存在差异，这两种受体与IL-8的亲和性不同。其中，CXCR1 与IL-8的亲和性较高。在正常组织细胞中，CXCR1首先与粒细胞趋化蛋白2(GCP-2)结合形成复合体，然后与IL-8 结合发挥作用；CXCR2 与IL-8 的亲和性较低，除IL-8 外，CXCR2 还可与CXCL-1、2、3、5、7等多种配体结合[9]。IL-8与受体结合可通过激活PI3K/Akt，PLC/PKC以及MAPK 等多个下游信号通路促进肿瘤的发生发展[10]。

2 IL-8与肿瘤的发生发展

2.1 IL-8与肿瘤细胞上皮间充质转化

上皮间充质转化(EMT)是肿瘤细胞表面上皮细胞标志物表达减少，间质细胞标志物表达增多的过程。这一过程通过改变细胞形态，细胞骨架以及细胞与细胞之间的连接，对细胞的迁移和侵袭能力产生了一定的影响，在肿瘤的发生发展中扮演着至关重要的角色。研究者通常通过检测E-钙黏蛋白、N-钙黏蛋白和波形蛋白等细胞表面蛋白的表达来判断肿瘤细胞是否发生了EMT[12]。

IL-8等细胞因子参与了肿瘤细胞的EMT。在IL-8刺激下，卵巢癌，乳腺癌以及胃癌细胞表面E-钙粘蛋白表达下调，波形蛋白表达上调，即EMT 被促进。另外，卵巢癌[13]和胃癌中，重组人IL-8可以诱导转录抑制因子Twist1的表达。宫颈癌和乳腺癌中，Twist能够通过活化β-catenin和Akt途径促进癌细胞EMT 的发生。肾癌中[14]，IL-8通过剂量依赖性的抑制miR-199a-3p的表达促进肾癌细胞发生EMT。肝癌中[15]，巨噬细胞分泌的IL-8可能通过激活JAK2/STAT3/Snail通路诱导肝癌细胞的EMT。成釉细胞瘤中[16]，IL-8 通过激活β-catenin及其下游转录因子ZEB 1，促进成釉细胞瘤细胞的EMT。

2.2 IL-8与血管生成

研究[17-18]显示，当肿瘤的体积大于2 mm3时，肿瘤内部开始缺氧，为了维持肿瘤的生存以及生长，肿瘤及其基质细胞分泌大量血管生成因子促进血管生成。血管生成指的是原有血管网络通过出芽式或套入式等血管生成方式形成新血管的过程。新生成的血管为肿瘤提供营养，同时也为肿瘤的转移以及代谢产物的排除提供了通道。

IL-8是第一种具有促血管生成特性的趋化因子，可以直接或通过上调其他血管生成因子促进肿瘤的血管生成。结直肠癌中[19]，白血病抑制因子受体(LIFR)可能通过激活ERK 通路并上调IL-8促进血管生成。另外，相对于癌细胞，骨髓间充质干细胞(Bone Mesenchymal Stem Cells，MSCs)分泌的IL-8在结直肠癌血管生成和生长的过程中占主导地位。Wang[20]等发现，结直肠癌(CRC)细胞可以诱导MSCs分泌IL-8，进而通过旁分泌的方式促进CRC细胞的增殖以及人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和成管能力。同样，朱冰[21]等发现肝细胞癌中IL-8主要在癌组织间质中表达，癌巢内表达较少。其中，活化态肝星状细胞分泌的IL-8与癌细胞表面受体结合后，血管因子表达上调，进而通过激活内皮细胞的信号通路，促进肝细胞癌的血管生成。在卵巢上皮癌中，侯林虎[22]等认为外周血中增高的IL-8可以通过促进癌组织中VEGFR 的表达，促进血管生成。另外，胶质母细胞瘤(GBM)是一种具有较高血管形成率的肿瘤，尤其是MES 亚型，研究显示，IL-8在MES GBM 肿瘤细胞的促血管生成信号中起关键作用[23]。

2.3 IL-8与肿瘤的迁移和侵袭

基质金属蛋白酶(MMPs)能够破坏细胞外基质，降低细胞与细胞之间的连接，进而促进肿瘤细胞的侵袭和迁移。MMP-2和MMP-9在乳腺癌、肝癌等多种恶性肿瘤中表达异常。IL-8 可以通过多种信号通路促进MMPs的表达。乳腺癌中，IL-8 通过激活Wnt/β-catenin 信号通路，促进MMP-2 和MMP-9的表达，最终导致乳腺癌细胞的迁移和侵袭。胃癌中[24]，IL-8受体通过介导转录因子c-Jun和Ets-1 之间的cross-talk，促进MMP-9 的表达。肝癌中[25]，IL-8可以诱导THP-1向M2 型巨噬细胞转化，进而使IL-10 分泌增加，MMPs的表达升高，促进肝癌转移。此外，张丽杰[11]等人发现，NTS/IL-8通路的异常激活可以促进肝癌细胞的迁移和侵袭。

IL-8也可以通过调节骨架相关蛋白的表达影响肿瘤细胞的迁移和侵袭。WASF3 是WISKOTT-ALDRICH 综合征蛋白家族成员，该蛋白通过募集Arp2/3 参与了微丝的组装。在食管癌中[3]，IL-8 与其受体结合可以激活JAK2-STAT3信号通路，进而影响WASF3的表达，促进细胞的迁移。另外，肺癌中[26]IL-8 能明显上调丝状伪足相关蛋白Racl和Cdc42。

3 IL-8与肿瘤治疗

3.1 中药联合化疗下调IL-8的表达

近年来，为了缓解化疗导致的各种毒副反应，临床上采用中药联合化疗治疗各种肿瘤，取得了良好的效果。在胃癌中，将黄芩汤与化疗药物联合用于胃癌患者后，可以显著降低患者血清中IL-8、IL-6的水平，进而改善患者的免疫功能[27]。另外，余志红[28]等人使用消痰散结方辅助化疗药物治疗胃癌裸鼠，发现裸鼠血清中IL-8、TGF-β的浓度降低，胃癌转移被抑制。结直肠癌中[29]，益气健脾汤联合化疗药物卡培他滨可以降低患者IL-6、IL-8 的表达，提高疗效，改善患者生活质量。肺癌中[30]，补肾培元胶囊联合化疗可以通过降低荷瘤小鼠IL-8、IL-6和TNF-α的表达抑制肿瘤的转移与复发。由此可见，中药可以通过改善IL-8等炎性因子的水平，抑制肿瘤，提高患者生活质量。

3.2 化疗联合放疗下调IL-8的表达

目前，大多采用手术、放疗以及化疗相结合的方式治疗各种肿瘤。一些化疗药物联合放疗能够使肿瘤中IL-8 的表达下调。对于胶质瘤患者，吴晓翔[31]等发现新型烷化剂类药物替莫唑胺联合放疗可以显著降低患者VEGF 和IL-8的表达水平，并改善患者的生存率。王刚等[32]对食管癌患者给予紫杉醇类药物多西他赛与放疗联合发现能够降低患者血清中IL-6、IL-8及CRP 的水平。此外，体外实验显示，盐霉素联合放疗能显著减少头颈部鳞状细胞癌细胞分泌IL-8 的水平，同时抑制癌细胞的增殖和迁移能力[33]。

3.3 抗体、单克隆抗体或拮抗剂靶向IL-8 或IL-8R

基于IL-8 对肿瘤增殖、EMT、迁移、侵袭以及血管生成的促进作用。采用IL-8抗体以及各种拮抗剂靶向IL-8/IL-8R 轴被认为是治疗肿瘤的一种新途径。对于前列腺癌，张永[34]等发现，IL-8抗体或IL-8R 抗体能够抑制雄激素非依赖性前列腺癌DU145细胞的增殖和迁移，并促进该细胞凋亡。徐猛[35]等证明了CXCR2拮抗剂SB225002能够抑制DU-145和PC-3细胞增殖，并通过抑制PI3K 信号通路减少MMP-2、MMP-9、BSP和αVβ3等蛋白的表达。胃癌中，赖琳[36]等发现重组人源化单克隆抗体贝伐单抗能够抑制胃癌组织中IL-8的表达。

4 小结

趋化性细胞因子IL-8在多种肿瘤中过表达，能够通过与其受体CXCR1或CXCR2相互作用促进肿瘤的发生发展。因此，下调IL-8 或者直接靶向IL-8/IL-8R 轴为肿瘤的治疗提供了新的方案。目前，通过手术、放疗、化疗，以及中药等多种方法相互结合下调IL-8表现出极大的潜力。此外，CXCR2与IL-8的亲和性较低，可以与除IL-8外多种配体结合。相较于IL-8以及CXCR1，靶向CXCR2在肿瘤治疗方面具有更好的疗效。今后的研究方向是进一步研发新型药以下调IL-8在肿瘤中的表达，靶向IL-8/IL-8R 轴，并最终达到治疗肿瘤的目的。