新型冠状病毒肺炎相关并发症研究进展

何青林刘芳丽姬新颖蒋恩社*

1.河南大学 护理与健康学院，河南 开封 475004；2.河南省核蛋白基因调控国际联合实验室，河南 开封 475004)

新型冠状病毒肺炎是指由一种新的β冠状病毒2019-nCo V 引起的，以发热、咳嗽、头痛、乏力、呼吸困难等症状为主要临床表现的病毒型肺炎。2020年2月11日正式将该病命名为2019冠状病毒肺炎(COVID-19)[1]。COVID-19患者除肺炎表现外，还有许多呼吸系统及其他系统并发症，例如急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、心脏损伤、肝脏损伤、尿毒症等[2-4]。有研究[5-6]表明，COVID-19 的高死亡率与其并发症有关。对新型冠状病毒肺炎引发相关系统疾病的临床表现、相关机制、治疗方法等方面进行综述，以期为相关并发症临床治疗和研究、降低COVID-19患者死亡率提供依据。

1 神经系统并发症

神经系统对大多数感染并不具有免疫功能，尤其是对病毒感染。COVID-19患者的神经系统症状包括中枢神经系统症状和周围神经系统症状。Mao等[7]研究表明，在214例COVID-19患者中，36.4%的患者除呼吸道症状外还出现了神经系统症状，重症COVID-19患者中有急性脑血管病占比5.7%；重度COVID-19 患者神经系统疾病的患病率比轻症患者患病率高，并且重症患者预后较差。MORIGUCHI等[9]报道了第1 例COVID-19 患者并发脑炎病例，该患者主要表现为发热、惊厥及意识障碍，甚至癫痫发作。Lechien等[8]观察到在COVID-19患者中，大多数患者出现嗅觉和味觉障碍，其中85.6%出现了嗅觉异常，88.8%出现了味觉异常。

COVID-19患者并发神经系统疾病的可能致病机制有以下几个方面:①直接感染:血管紧张素转化酶2(ACE2)在毛细血管内皮细胞有高表达，2019-nCo V 可能通过攻击血管系统破坏血脑屏障进入中枢神经系统，导致血脑屏障通透性增加、脑水肿及颅内高压等发生。2019-nCo V 进入血管和神经元组织，病毒表面的刺突蛋白可与神经元ACE2受体结合并附着在靶细胞的表面，感染细胞，导致神经系统疾病的发生。2019-nCo V 也可以通过感染感觉神经末梢或运动神经末梢的方式侵入中枢神经系统。②炎症反应:COVID-19患者会产生全身炎症反应，全身性炎症可能会增加血脑屏障的通透性，从而允许受感染的免疫细胞、细胞因子和病毒等进入中枢神经系统，增加了2019-nCo V 侵入的机会。③缺氧:2019-nCo V 在侵入肺组织时，会引起弥漫性肺泡以及肺泡气体交换障碍，导致中枢神经系统缺氧引起头痛；持续性缺氧会导致中枢神经系统细胞无氧代谢，导致脑水肿、脑循环缺血和血管扩张的发生[10]。④凝血功能异常:研究[11]表明，重症COVID-19患者的凝血酶原时间和D-二聚体水平较高。血液高凝状态是发生缺血性脑血管病的重要危险因素，增加了发生脑血管疾病的风险。

在进行一般支持性治疗如卧床休息、生命体征检测、维持内环境稳定、监测血尿常规、凝血功能、动脉血气分析以及细胞学、病原学相关抗体等指标的基础上，国家卫生健康委员会推荐将醒脑静注射液作为重型或危重型高热伴意识障碍的COVID-19患者的辅助治疗[12]。谢丽华等[13]对醒脑静注射液保护2019-nCo V 致神经系统损害的功效进行网络分析与机制预测，提出醒脑静注射中核心成分绿莲皂苷元、山奈酚等可能通过干预多种信号通路，调控炎症反应、氧化应激等过程2019-nCo V 发送对神经系统的损害。

2 呼吸系统并发症

COVID-19患者气道黏液较多，会造成气道不通畅，影响肺的通气和换气功能，出现一系列呼吸系统症状。研究[5]表明，约5%的感染患者发展为危重型，出现包括呼吸衰竭等并发症。赵宪龙[14]等对2例新型冠状病毒性肺炎并发急性呼吸衰竭诊治分析发现，这两名患者以低热、干咳入院。早期出现轻微呼吸困难症状，随后迅速出现急性呼吸衰竭，并在呼吸道分泌物中检出2019-nCo V 核酸阳性。一项来自中国武汉的回顾性观察队列研究[6]表明，COVID-19的高死亡率与并发呼吸衰竭有关。需要在重症监护病房治疗(ICU)的COVID-19患者，其中约30%的患者出现急性呼吸窘迫综合征症状[15]。Chen[16]等在武汉对99名新型冠状病毒肺炎患者调查研究发现，其中有17例新型冠状病毒肺炎患者并发急性呼吸窘迫综合征，并有11例在短时间内出现恶化。这些研究表明，COVID-19 患者并发呼吸系统疾病的病发率较高，病情发展迅速。

2019-nCo V 与ACE2受体有较高亲和力，有研究[17]发现，ACE2 在肺泡、呼吸道上皮细胞具有高表达性。2019-nCo V 可作用于ACE2受体，通过受体介导的内吞作用进入细胞，感染纤毛支气管上皮细胞、Ⅱ型肺泡细胞等，引起呼吸系统疾病[18]。细胞因子风暴也可引发呼吸系统疾病，体液中多种细胞因子如干扰素(IFN)、白细胞介素(IL)、趋化因子(CKs)、集落刺激因子(CSFs)、肿瘤坏死因子(TNF)等迅速大量产生，是引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭的重要原因。有研究[18]表明，COVID-19患者的部分促炎细胞因子和炎性趋化因子如IL-2、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、巨噬细胞集落刺激因子、干扰素γ等均高于正常人。在COVID-19患者中，2019-nCo V 侵入肺组织细胞，损伤肺毛细血管黏膜，导致肺水肿、蛋白质渗出，从而进一步使炎性细胞因子在肺部的弥漫性增加，加重呼吸系统疾病。

氧气治疗是一种治疗各种原因所致低氧血症必不可少的方法。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》提出COVID-19患者PaO2/FiO2低于30 mm Hg应立即给予氧疗，低于200 mm Hg应给予经鼻高流量氧疗或无创通气，低于150 mm Hg可结合患者临床，应考虑气管插管，实施有创机械通气；对于符合体外膜肺氧合指征，且无禁忌症的危重型患者，应尽早启动体外膜肺氧合治疗[12]。对于COVID-19患者，有效的氧疗支持是首选治疗手段[19]。钟金男等[20]对764例COVID-19患者研究发现，其中有221例患者病程中接受氧疗，104例患者接受高流量湿化氧疗，行无创通气治疗的患者有265例，其中7例患者使用无创通气治疗后改用有创辅助通气。一项meta分析结果显示[21]，在急性低氧性呼吸衰竭患者治疗过程中，与常规氧疗相比，高流量鼻导管氧疗可减少患者的气管插管率，降低死亡率。有研究[22]指出，高流量鼻导管在COVID-19患者中的使用率较高，达63.5%，在存活患者中使用率高达85%。鼻导管及面罩吸氧、高流量鼻导管氧疗、无创机械通气、有创机械通气等常压氧疗方法广泛用于COVID-19 治疗，但重症患者死亡率依然较高[16]。体外膜肺氧合(ECMO)是当前救治呼吸衰竭的有效支持手段。甘佼弘等[23]对5例经ECMO治疗的危重型COVID-19患者研究指出，ECMO 对危重型COVID-19患者的救治是有效的，ECMO 的早期应用能改善患者预后。高压氧治疗是指患者在密闭的压力容积内，以加压吸入纯氧和高浓度氧的形式来治疗疾病的一种治疗方式。在其他给氧治疗无明显效果时，也可以结合患者临床表现，给予重症COVID-19患者高压氧治疗低氧血症或呼吸窘迫。

3 心血管系统并发症

在COVID-19患者中，由于疾病进展过程中的全身炎症反应和免疫系统紊乱，心血管症状的发生率很高，病情更重，预后较差[24]。有研究[5]表明，心血管疾病和高血压与中国COVID-19 的病死率增加有关。Huang等[11]发布的武汉最早确诊的41例COVID-19患者中，其中5 例患者并发心脏损伤。心脏损伤是COVID-19继发性损伤的主要表现，可能会使COVID-19患者死亡风险增加。COVID-19常见心脏疾病包括心律失常(心房颤动、室性心动过速和心室颤动)、急性心肌炎、心肌梗死和心力衰竭等。李美瑜等[25]对66例新型冠状病毒肺炎确诊患者进行回顾性研究发现，危重症组的天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶等心肌损伤及炎症生化血清标志物异常率较高，中重型及危重型患者发生心肌损害的几率更大。

ACE2与心血管发病密切相关。Zou等[18]检测出ACE2在心脏的心肌细胞、血管内皮细胞等有表达。WRAPP等[26]利用表面等离子共振技术检测出2019-nCo V 中S蛋白与ACE2之间的亲和力较高，提示2019-nCo V 易感染心血管系统，引起心血管系统并发症。ACE2激活可使血管紧张素Ⅱ水平升高，进而导致心肌纤维化、心肌肥厚、血管收缩；同时，肾素-血管紧张素系统(RAS)过度激活可导致心力衰竭、心房颤动、冠状动脉疾病发生。新型冠状病毒肺炎患者主要症状为发热，发热会引起患者心率增快、心律失常、心脏每搏输出量下降、心肌耗氧量的增加、心肌缺氧等。再者，COVID-19患者有一定程度的焦虑、恐惧情绪及应激反应。在应激状态下，机体会产生并释放大量的儿茶酚胺，可对心肌造成损伤。凝血功能障碍也可能导致心血管病。一项对99例COVID-19 患者研究[16]中发现，30%的患者凝血酶原时间缩短，凝血功能障碍可导致冠状动脉内斑块表面的血栓形成，诱发心肌梗死等心血管系统疾病。

COVID-19患者并发心血管疾病的治疗可以从以下几个方面进行:①根据《新型冠状病毒肺炎治疗方案(试行第8版)》[11]的原则，休克患者给予循环支持治疗，合理使用血管活性药物。②免疫治疗。机体免疫系统对抑制炎症、清除感染等至关重要。2019-nCo V 侵入机体引起的组织损伤可诱导促炎细胞因子产生，导致细胞因子风暴，炎症反应可增加动脉僵硬度及诱发动脉粥样硬化等，从而损伤心血管系统。有研究[24]表明，用免疫球蛋白对患者进行抗病毒治疗时，可以改善患者的预后，加快患者的康复。③连续性肾脏替代治疗。连续性肾脏替代治疗可在COVID-19 患者早期阶段迅速以最大限度控制细胞因子风暴，降低感染和出血的风险[25]。另外，CRRT 治疗也可以调节电解质平衡，对于心功能受损以及心脏负荷较大患者的治疗也有帮助。1例对COVID-19 患者并发心肌炎、心脏骤停后应用ECMO 治疗，指出ECMO 治疗能改善COVID-19患者并发心肌炎预后；若同时出现呼吸和心肌功能障碍时，静脉动脉ECMO 可能是合适的选择[27]。

4 消化系统并发症

消化系统症状表现多样，部分COVID-19患者在病程中以腹泻等胃肠道表现作为感染的首发症状。一项荟萃分析[28]发现，胃肠道症状的综合患病率为15%，其中最常见的3种症状有恶心和/或呕吐、腹泻和厌食。已有的研究[29]结果表明，新冠肺炎与肝功能损害有关。李翠芝等[30]对82例新型冠状病毒肺炎患者治疗过程进行回顾性分析发现，并发肝脏损害患者38例，发生率为46.3%，且重症患者的丙氨酸氨基转移酶、直接胆红素等生化指标异常值高于普通型患者。孙大伟等[31]对51 例COVID-19患者研究发现，COVID-19 患者肝功能损害发生率为56.9%，其中危重型患者发生率高达90.9%，COVID-19 患者肝功能损害发生率较高。XIAO 等[32]对73 例COVID-19 患者研究发现，其中10例在病程中出现消化道出血症状。由于胃肠道症状可能作为COVID-19 感染的首发症状而被忽视，可能会加重疫情的流行，应重视患者出现的消化系统反应症状，尽早进行诊断、隔离和治疗。

COVID-19患者发生消化系统疾病原因可能有以下几个方面:①COVID-19患者在治疗过程中应用的药物，例如α-干扰素、利托那韦/洛匹那韦、利巴韦林、甲泼尼龙等，这些药物具有一定潜在的肝功能损害不良反应，可能是COVID-19患者治疗过程中发生肝功能损害的重要因素之一[32]。②ACE2广泛表达于胃、脾、肠、肝脏中[32]，提示消化系统是2019-nCo V 感染的潜在途径[33]。③COVID-19 患者体内会产生大量炎症因子、细胞坏死物，这些物质导致机体器官组织的严重损伤、坏死，引发消化系统疾病。COVID-19患者可能引起低氧状态、休克可能会引起肝脏缺血缺氧灌注不足，从而引起肝损伤。④凝血功能异常可能是COVID-19 患者消化道出血风险增加的因素之一。

消化系统并发症的治疗可以选用合适的抗炎、保肝、退黄等药物进行治疗，如甘草酸、谷胱甘肽等。由于在抗病毒、抗感染治疗时，大量药物的运用可能会导致肠道菌群的改变。对于重度COVID-19 患者，提倡使用益生菌治疗，以减轻肠道营养不良，同时减少细菌易位和继发感染[34]。目前有研究[35]表明血浆置换可以及时迅速有效地清除疾病相关性因子，如炎症因子。

5 泌尿系统并发症

Zou等[17]检测出ACE2 在肾脏系统中也有表达。Yang等[36]对52 例重症新型冠状病毒肺炎患者研究发现，急性肾损伤发生率为28.8%；徐申等[37]对62例确诊危重型新型冠状病毒肺炎患者的临床资料进行分析，其中有18例患者肌酐、尿素氮水平偏高，提示并发急性肾损伤，发生率27%。一项对710例COVID-19患者进行研究[38]结果显示，出现蛋白尿和血尿的COVID-19患者占比44.0%，出现单纯血尿的COVID-19患者占比26.9%，出现血肌酐水平升高的患者占比15.5%，出现血尿素氮水平升高的患者占比14.1%。

COVID-19患者发生泌尿系统并发症可能与脏器缺血缺氧、ACE2高表达、炎症因子、年龄、药物等因素有关。肾脏是高血流量、高灌注的器官，对氧气供应和张力变化较为敏感，因此在机体缺氧缺血时，容易受到缺氧性损伤。COVID-19患者在缺氧状态下，可能会采取机械通气的方法，机械通气会减少回心血量，改变心脏的血液动力学，进而影响肾脏的体内平衡，导致肾小球滤过率，随后出现肾脏损伤等[39]。ACE2在肾脏肾小管中高度表达[40]，2019-nCo V 可能与肾脏中ACE2 结合，造成肾脏损伤。有研究[41]发现，2019-nCo V 与ACE2蛋白的亲和力比严重急性呼吸综合征冠状病毒更高，这可能是COVID-19较严重急性呼吸综合征更容易发生肾损伤的原因。COVID-19患者体内会产生大量细胞因子风暴，例如肿瘤坏死因子、白介素-6 等，有研究[42-43]表明，这些炎症因子会加重肾脏损伤。

COVID-19患者泌尿系统并发症的治疗主要是对症支持治疗。充分的血液动力学支持、保护肾功能对降低死亡率和改善预后非常重要，治疗中应避免选用肾毒性药物。对于重症患者，可以采取连续性肾脏替代治疗。与血液透析相比，连续性肾脏替代治疗的血液循环更稳定，更加有利于肾功能的恢复，可降低危重患者的病死率。在COVID-19患者的治疗中，采用连续性肾脏替代治疗的比例约为1.5%～9.0%，在危重症和ICU 患者中采用连续性肾脏替代治疗的比率升至5.6%～23%[38，44]。在有创机械通气的COVID-19患者治疗中，连续性肾脏替代治疗可有助于清除细胞因子并预防细胞因子释放综合征诱导的器官损伤。

6 小结

COVID-19可引起全身多个系统并发症，人们对于COVID-19 引发相关系统疾病并发症仍在不断认识中。针对COVID-19 的防控方法主要包括控制感染源、加强个人保护以降低传播风险、及早诊断/隔离以及积极的对症支持治疗。其中，综合治疗及早期抗病毒治疗是治疗成功的关键因素。但迄今为止，尚未有针对COVID-19进行靶向治疗的有效措施，COVID-19的发病机制仍是研究工作的重点。下一步可以结合多领域、跨学科的方式对COVID-19及其引发的相关系统并发症进行全方面的研究，以寻求治疗的靶向药物。