慢性阻塞性肺疾病肺外合并症的治疗现状和研究进展

陈 琰 钱 频 袁 琳

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种慢性气道炎症性疾病，以不完全可逆的气流受限为主要特征，预计到2020 年，COPD 将上升为全球第四大死亡原因［1-2］。GOLD 指南指出COPD 不是单纯的一种肺脏疾病，其还具有显著的肺外合并症，常以慢性全身性炎症为共同表现，这些肺外疾病会引发COPD 患者病情加重，显著增加COPD 患者的发病率，导致医疗负担加重以及治疗难度增大［3］。然而COPD 的肺外合并症几乎涉及全身各个系统，包括心血管系统、神经系统、内分泌系统、运动系统、消化系统、血液系统、泌尿系统。研究显示，超过一半的COPD 患者的死亡原因源于其他系统疾病，而并非呼吸系统疾病所致，可见，肺外表现与患者病情密切相关［4］。因此，早期认识和明确COPD 患者有无其他合并症，并给予相应治疗对优化COPD 患者管理及评估预后至关重要。本文就COPD患者的肺外合并症的治疗和研究进展作一综述。

一、COPD 合并心血管疾病

在COPD 患者所有合并症中，心血管疾病位居首位，占24%，心血管疾病中高血压占60%、缺血性心脏病占16%、慢性充血性心力衰竭占9.9%［5-6］。研究发现COPD 合并急性心梗患者的5 年生存率为46%，较单纯心梗患者5 年生存率（68%）显著降低。此外，在一项COPD 患者的住院和死亡原因的研究中，发现36%患者死于心衰，11%患者死于心梗，是导致COPD 患者死亡的重要因素［7］。研究还证实GOLD 分期级越高的患者，其发生心血管疾病的风险也更高，尤其是GOLD 4 期患者，主要以合并心衰为主［8］。可知，心血管疾病与COPD 密切相关，但目前，70%～80%心血管疾病患者对COPD 的诊断严重不足，加上这类患者通常年龄较大、病情更加严重，在后续随访中病死率更高、发生的心血管事件数量也更多［9-10］。因此，对COPD 合并心血管疾病需要引起重视。COPD 合并心血管疾病的机制主要有氧化应激导致气道上皮损伤，内皮细胞功能障碍引起血管稳态破坏，内皮细胞过度凋亡引起细胞抗氧化、抗炎、抗血栓能力降低，内皮祖细胞数量和功能降低，全身炎症反导致细胞因子活性增强、促进血小板的聚集和血液凝固，这一系列变化导致患者出现动脉粥样硬化及血栓等心血管疾病的机率大大增加［11-14］。当前COPD 的治疗主要有β 受体阻滞剂、支气管扩张剂、抗胆碱药物、糖皮质激素等，研究证实美托洛尔可有效降低COPD合并CVD 患者病死率，故临床上多采用β1 受体阻滞剂治疗COPD 合并CVD 的患者［15-16］。Kesten 等［17］在研究中发现噻托溴铵可减少心血管死亡率和心肌梗死的发生，但也有资料显示吸入抗胆碱能药物增加了COPD 患者发生心血管不良事件的风险［18］，故目前尚无定论。此外，有证据表明，他汀类药物能使COPD 患者获益［19］。

二、COPD 合并神经系统疾病

COPD 合并的神经系统疾病主要有焦虑抑郁和睡眠障碍、肺性脑病、意识障碍等，其中合并焦虑抑郁患者所占比例最高。资料显示，COPD 患者合并抑郁状态占54.2%，合并焦虑状态占45.8%，同时合并焦虑抑郁占26%；合并肺性脑病占34%；合并意识障碍占28%［20-24］。COPD 患者由于肺功能差，以及长期的氧疗，导致患者心理负担不断加重；再加上多数COPD 伴有吸烟史，研究发现有吸烟史的COPD 患者患抑郁症的风险是非吸烟者的2 倍，因此吸烟也增大了患抑郁症的风险。COPD 与焦虑抑郁的相互作用机制为焦虑抑郁加重了患者呼吸困难的主观感觉，使患者出现呼吸困难-焦虑抑郁的恶性循环；且COPD 时的全身炎症反应使肺内外结构和功能发生改变，增加焦虑抑郁的发生风险；以及在患者治疗过程中一些药物副作用也常引起患者神经系统的认知功能损害［25-26］。COPD 合并焦虑抑郁的治疗目前主要有心理治疗、药物治疗和肺康复训练，其中心理治疗包括认知行为疗法、支持性和精神动力学心理治疗、患者自我管理教育等几个方面；药物治疗主要是在COPD 疾病治疗的基础上结合抗焦虑抑郁的药物，研究发现黛力新、米氮平、艾司西酞普兰可显著提高COPD 的治疗效果，改善肺功能和提高生活质量，但黛力新会引起椎体外系和撤药困难的症状，用药时须注意［27-28］；肺康复训练后可改善患者生活质量，治疗周期越长效果越好，但至少应用药6 周［29］。

COPD 患者常出现低氧血症、CO2潴留、酸中毒以及电解质紊乱等症状，导致患者的脑细胞和脑血管损伤，因此极易引起肺性脑病的发生，而且患者血pH 值越低发生肺性脑病的概率越大［30-31］。COPD 合并肺性脑病的治疗主要是在改善患者通气、抗感染治疗、呼吸兴奋剂的基础上，再加用中枢性醒脑剂（纳洛酮）可有效促进患者苏醒；糖皮质激素也可提高患者抢救成功率，减少住院时间，缩短病程；此外，脱水剂（甘露醇、呋塞米）可降低颅内压，促进神经功能恢复，降低病死率。

三、COPD 合并内分泌系统疾病

COPD 合并的内分泌系统疾病中主要是糖尿病，文献报道约10%糖尿病患者合并COPD［32］。研究发现，在COPD 急性加重患者中，糖尿病的发病率高达23%，同组患者再次入院率也增加，因此糖尿病被考虑作为AECOPD 患者入院的预测因素［33］。COPD 合并糖尿病的发生机制主要是由于COPD 患者长期的全身炎症反应以及大剂量糖皮质激素使用，使患者发生患糖尿病的风险增加［34］，同时糖尿病患者也可通过诱导氧化应激引起肺组织结构变化，从而改变肺内的气体交换，加重患者营养不良和低氧血症，增加肺部感染机会，最终影响COPD 患者的预后［35］。对于COPD 合并糖尿病患者的治疗，合理控制血糖水平是改善患者生活质量和临床预后的关键。研究表明噻托溴铵、布地奈德／福莫特罗、二甲双胍可有效改善COPD 合并糖尿病患者的肺功能，并有效控制血糖和减少不良反应的发生，进而提高患者生活质量［36］。目前临床发现COPD 合并糖尿病患者短期使用糖皮质激素效果非常显著，但长期使用将增加患者病死率［37］。因此，临床使用糖皮质激素时，须考虑其在糖尿病发展中的作用，以及注意其在COPD 合并糖尿病患者中潜在的危险性，制定治疗方案时需谨慎。其次是二甲双胍的使用，研究发现COPD合并糖尿病患者口服二甲双胍后，乳酸水平并无显著的升高，所以COPD 患者对于二甲双胍的使用可以不用设置障碍［38］。

四、COPD 合并运动系统疾病

运动系统疾病中以骨质疏松和骨骼肌功能障碍为主，研究表明在COPD 患者中，约有65%的患者存在骨质疏松，38%的患者有骨量减少，男性患者尤为显著，且随COPD 的病程进展，发生骨质疏松的几率也不断增加［39-40］。患者发生骨质疏松后，增加发生骨折的风险，特别是脆性骨折，而骨折对COPD 患者身体健康和生活质量影响较大，如胸腰椎椎体的压缩性骨折将显著增加COPD 患者住院时间，严重者将引起患者肺功能受损；肋骨骨折则会引起患者肺换气不足和咳痰能力下降，从而加重COPD 患者的病情。骨骼肌功能下降也将引起患者呼吸功能减弱和生存质量降低，甚至增加患者住院率和病死率［41-42］。COPD 患者发生骨质疏松的机制主要由于患者长期处于缺氧和营养不良的状态、户外运动能力下降、吸烟减少成骨细胞合成以及糖皮质激素降低维生素D活性进而抑制钙吸收等相关［43］。针对COPD 合并骨质疏松症的治疗，原则是一旦诊断存在骨质疏松，须应立即治疗。研究证实阿仑磷酸钠可有效预防激素所致的股骨头坏死，长期应用可降低COPD 患者发生骨折的几率［44］。其次，维生素D 也可有效改善COPD 患者骨骼肌无力的症状。故建议对于合并骨质疏松或骨折的COPD 患者可给予维生素D、钙剂、双磷酸盐等进行治疗［45］。目前对于合并骨骼肌功能障碍的COPD 患者的治疗，主要通过适宜的肺功能康复训练，提高患者生活质量，并减少急性加重次数。

五、COPD 合并消化系统疾病

临床研究发现，多数COPD 患者存在上消化道出血现象，其中以胃溃疡所致最常见，约18%～30%COPD 患者合并胃溃疡［46］。COPD 合并胃溃疡的发生机制主要由于COPD患者长期缺氧，易引起高碳酸血症和酸中毒，加上糖皮质激素和氨茶碱等药物的长期使用，导致胃黏膜的屏障损害，促进胃酸分泌，继而造成胃黏膜糜烂和胃溃疡的发生。其次由于COPD 患者气体交换发生障碍，导致胃肠道平滑肌痉挛性收缩，胃黏膜血流量减少、缺氧、缺血，从而诱发靡烂和溃疡的形成。研究证实对于COPD 合并胃溃疡的患者可在质子泵抑制剂基础上加用黄芪，可加强胃黏膜的防御功能，促进溃疡的愈合［47］。

六、COPD 合并血液系统疾病

研究表明COPD 患者中，8.22%～33.8%存在贫血，23.0%存在低蛋白血症［48-49］。在一组研究血红蛋白与COPD 患者FEV1%相关性分析中，发现高血红蛋白组FEV1%、FEV1／FVC%及6 min 步行试验显著优于低血红蛋白组，表明血红蛋白与mMRC 评分呈正相关，与BODE 指数、FEV1%呈负相关。COPD 出现贫血机制为COPD 时患者体内的炎症介质异常升高，导致红细胞生成素生成减少，继而红细胞减少，引发贫血发生；同时，炎症介质还通过诱导巨噬细胞活化，促使衰老红细胞吞噬，导致红细胞破坏过多，从而诱发贫血［50］。由于COPD 患者长期组织缺氧，常出现气促以及代偿性心动过速，在发生贫血后，患者心肺运动能力严重减弱［51］。在治疗COPD 贫血患者时，由于其病死率比较高，且预后较差，临床上需根据患者的实际情况，制定针对性个体化治疗方案，积极改善患者血红蛋白水平对预后十分重要［52］。在对依靠呼吸机的COPD 合并贫血患者的治疗研究中，发现输注全血后，患者血红蛋白水平显著升高，可脱离呼吸机的使用，并能进行自主呼吸，证实了血红蛋白水平对改善患者呼吸肌功能有着重要的意义［53］。

七、COPD 合并泌尿系统疾病

COPD 患者常伴缺氧和二氧化碳潴留，长期缺氧易造成肾小管内皮细胞不可逆性损伤，加上高碳酸血症引起患者肾功能进一步恶化［54］。中医则从“肺肾相关”角度认为COPD患者后期常出现肺肾两虚之象，并证实补肺益肾可改善COPD 肺功能，提高生活质量［55-56］。此外，COPD 患者多为老年男性，常合并前列腺增生，严重者将出现尿潴留、肾功能不全，甚至尿毒症［57］。通过观察噻托溴铵对COPD 合并前列腺增生患者排尿障碍的研究中，发现噻托溴铵不引起COPD合并前列腺增生患者发生排尿障碍，表明噻托溴铵可用于COPD 合并前列腺增生患者的治疗［58］。

八、进展

COPD 肺外合并症是很常见的一种疾病，也称为伴随疾病或共病（comorbidity）［59］，几乎所有的COPD 患者都患有一种或多种合并症（97.7%），54.0%的COPD 患者至少有四种合并症［1，60］。由于COPD 是进行性发展的，合并症疾病也是在进展，两者或多种疾病重叠效应，必定加重COPD 患者病情逐渐恶化。因此，早期识别和治疗COPD 及合并症至关重要。