术前中性粒细胞与淋巴细胞的比值和血小板与淋巴细胞的比值与肾癌预后的相关性

程 洁，窦启锋，卞建强，张春锋

(1.新乡医学院第三附属医院泌尿外科,河南新乡 453000；2.新乡医学院第一附属医院泌尿外科，河南卫辉 453100)

肾癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，近几年的发病率有逐渐上升趋势，占成人恶性肿瘤的2%～3%[1]。肾癌根治术是治疗局限性肾癌和局部进展性肾癌的首选，然而将近20%～30%的局限性肾癌患者术后会出现转移[2]。术前对患者预后进行有效的评估是评估术后复发风险和制定术后治疗计划的重要前提。外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)和血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)在胃癌、肺癌和结直肠癌等恶性肿瘤中均可预测患者的临床预后[3-5]。NLR和PLR可能是全身慢性炎症的潜在标记物，能评估不同疾病炎症反应的程度，并具有简单、廉价和有效等特点[6-7]。本文主要通过分析肾癌患者的临床病理资料和预后的情况，探讨NLR和PLR在评估肾癌患者预后中的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象筛选2008年1月至2013年1月在我院接受肾癌手术治疗并经病理确诊为肾癌的患者。纳入标准：临床资料、检查结果和术后随访治疗完整；术前未进行任何手术治疗和放化疗；术前3个月内无出血情况、无弥散性血管内凝血、无肝素治疗和严重感染的患者；经医院伦理委员会批准，患者知情并签署知情同意书。排除标准：术前存在自身免疫性疾病；合并其他肿瘤；存在影响验证指标的其他疾病；随访期间因其他疾病导致死亡的患者。最终筛选出236例患者，男144例(61.0%)，女92例(39.0%)；年龄(23～72)岁，中位年龄52岁。对患者进行电话、走访等回访方式，随访时间3～60个月，中位时间42个月，随访日期自手术日起到患者死亡或随访时间结束为止。根据患者术前的血常规检查中中性粒细胞数、血小板数和淋巴细胞数，采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线确定NLR和PLR的最佳临界值分别为2.15和186.37。根据最佳临界值将患者分为低NLR和高NLR或低PLR和高PLR。

1.2 统计学方法采用SPSS20.0软件进行统计分析，采用ROC曲线确定淋巴细胞、中性粒细胞和血小板的最佳临界值，以此计算出NLR和PLR的最佳临界值,并将患者分为低NLR、高NLR组和低PLR、高PLR组；计数资料以百分率表示，其组间比较采用χ2检验；生存率由Kaplan-Meier检验所得，组间整体生存率的比较采用Log-rank检验；Cox风险回归模型进行多因素分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组肾癌患者的临床资料比较和生存率分析如表1所示，高NLR组患者与低NLR组患者相比，TNM分期和病理分级较高且易发生转移，高PLR组患者与低PLR组患者相比，亦得到同样的结果。低NLR和PLR组患者的生存率分别高于高NLR和PLR组，见图1。

图1 NLR和PLR各组的生存曲线

A:NLR;B:PLR。

2.2 各组患者预后影响因素的Log-rank单因素方差分析根据不同的分组，比较肾癌患者的1年、3年和5年生存率，结果如表2所示，年龄、性别、高血压史和糖尿病史与肾癌患者的生存率无关，而NLR、PLR、TNM分期、病理分级、发生转移与肾癌患者的生存率有关。

2.3Cox多因素回归分析影响肾癌患者预后的因素

选中表2中与肾癌患者生存率相关的影响因素进行Cox多因素回归分析，结果如表3所示，NLR>1.25、PLR>186.37、TNM≥Ⅲ期、病理分级≥3级和发生转移是影响肾癌预后的独立危险因素。

表1 NLR和PLR各组肾癌患者的临床病理资料比较[例(%)]

表2 236例肾癌患者预后影响因素的Log-rank单因素方差分析

参数例数生存率(%)1年3年5年Log-rankP值参数例数生存率(%)1年3年5年Log-rankP值年龄(岁)0.061 ≤6014998.794.087.2 >608795.490.880.5性别0.105 男14197.791.585.8 女9596.894.783.2糖尿病史0.132 有13997.191.484.9 无9797.794.884.5高血压史0.157 有12996.192.285.3 无10799.193.484.1NLR0.007 ≤2.1517298.897.193.6 >2.156493.881.360.9PLR0.013 ≤186.3715398.797.492.8 >186.378395.284.369.9TNM分期0.049 Ⅰ～Ⅱ期10399.097.192.2 Ⅲ～Ⅳ期13396.289.580.4病理分级0.025 1～2级11799.198.392.3 3～4级11995.887.477.3发生转移0.023 有10496.286.575.0 无13298.597.792.4

表3Cox多因素回归分析影响肾癌预后的因素

变量赋值回归系数标准误OR(95%CI)P值NLR>1.250=否,1=是0.6150.1210.135(0.047～2.148)0.027PLR>186.370=否,1=是0.4130.3091.523(0.843～2.796)0.034TNM分期≤Ⅲ期0=否,1=是0.8250.2132.453(1.521～4.056)0.001病理分级≤3级0=否,1=是0.7230.2051.823(1.504～4.056)0.001发生转移0=否,1=是2.3140.2938.569(5.20～14.375)0.001

3 讨 论

肾癌是常见的泌尿系统肿瘤，发生率仅次于膀胱肿瘤，占成人恶性肿瘤的2%～3%。手术是临床治疗肾癌的首选，但将近30%的患者术后出现复发，影响远期预后。以往的研究显示，肿瘤患者的预后与年龄、TNM分期、浸润程度、淋巴结转移和治疗方案等相关。有部分学者表示在相同的TNM分期和治疗方案的患者预后差别仍较大。因此，临床上需要结合其他的分子标记物进行预后评估，知道临床治疗。目前，已知影响肾癌患者术后5年生存率的独立因素有患者年龄、病理分级、病理类型和转移[8]。为了寻找更多的独立影响因素，本文主要研究NLR和PLR对肾癌患者术后的影响。研究结果显示，肾癌患者的NLR和PLR水平、TNM分期、病理分级和是否发生转移是影响肾癌患者预后的独立影响因素，揭示高NLR和PLR水平是肾癌患者不良预后的潜在生物标记物。

高全身炎症反应与肿瘤增生的关系是近几年研究的热点之一，较高的炎症反应是肿瘤预后不良的因素之一[9]。一些先天性的免疫细胞如B淋巴细胞和T淋巴细胞与肿瘤细胞和其机制共同构成肿瘤微环境[10]。还有研究显示，许多恶性肿瘤起源于感染、炎症的慢性刺激，淋巴细胞是肿瘤特异性免疫反应的重要成分，调节肿瘤细胞的生成[11]。在胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌和肺癌等实体肿瘤中，与炎症反应相关的指标如术前外周血NLR和C-反应蛋白等与患者预后的相关性已有研究[12-14]。回顾性分析，发现NLR和PLR不同分组的TNM分期、病理分级和转移与患者预后相关，通过分析肾癌患者术后1、3和5年生存率发现，NLR和PLR高水平组患者的5年生存率较低，另外通过Cox多因素回归分析结果显示，NLR和PLR高水平是肾癌预后不良的独立危险因素。NLR和PLR的水平升高与中性粒细胞、血小板的水平升高和(或)淋巴细胞数降低有关。肿瘤限制性淋巴细胞可能抑制癌细胞的转移[15]，而中性粒细胞通过抑制细胞毒性T淋巴细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞促进肿瘤细胞的免疫逃逸，另外肿瘤细胞也可以通过程序性死亡因子配体诱导CD8+T细胞凋亡，从而抑制肿瘤浸润的淋巴细胞，导致淋巴细胞抑制肿瘤的作用减弱[16]。血小板属于急性期炎症反应物，早期感染或炎症等刺激引起巨核细胞增生，导致血小板增多，通过分泌多种生物活性物质如血小板活化因子、白细胞介素-8等，与内皮细胞和白细胞等相互作用，释放炎性因子参与炎性反应。因此，术前外周血中NLR和PLR的升高可反映患者的全身炎症反应和较差的抗肿瘤免疫功能，为肾癌患者预后不良的潜在标记。