磷霉素氨丁三醇散治疗膀胱灌注相关泌尿系感染的随机对照研究

王永辉，宋永胜，李原学，马天明，郭 昊

(1.辽宁省健康产业集团抚矿总医院泌尿外科，辽宁抚顺 113008；2.中国医科大学附属盛京医院泌尿外科，辽宁沈阳 110000)

经尿道膀胱肿瘤电切术是治疗非肌层浸润性膀胱癌的首选治疗方案，但术后仍有约高达40%～50%的患者在1年内出现肿瘤复发[1]。为尽可能降低肿瘤复发风险，膀胱灌注治疗通过向膀胱内注入细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞，被推荐应用于膀胱肿瘤电切术后的标准辅助治疗[2-4]。膀胱灌注治疗可以发生一系列并发症，尤以化学性膀胱炎最多见。然而，临床中发现大部分患者并非表现为单纯化学性膀胱炎，必须进行合理的抗生素干预才能改善尿路刺激征。而对于膀胱灌注治疗期间合并的非单纯性泌尿系感染用药目前各大指南均没有明确建议。为研究磷霉素氨丁三醇散是否在膀胱灌注相关泌尿系感染的处理中具有良好的治疗效果，设计此随机对照研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年8月至2017年2月在笔者进修学习的北京大学第一医院门诊就诊的膀胱灌注患者。膀胱灌注治疗前行尿常规检查，镜检白细胞>5/HP且伴有尿频、尿急、尿痛等不适者纳入此项研究。共计168例患者：年龄22～87岁，平均(59.7±13.1)岁；从开始灌注到出现泌尿系感染的病程长度1～12周，平均3.7周。使用吡柔比星者灌注104例，使用表柔比星者灌注64例。168例患者的入组标准参照中华医学会泌尿外科学分会制定的《2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》中关于泌尿系感染的诊断标准[5]：患者需同时满足症状、体征及实验室尿沉渣白细胞计数升高>5/HP的3条标准。其中尿培养检查阳性在本实验中非必需标准)。

排除标准：①合并有糖尿病的患者；②首次膀胱灌注前即出现泌尿系感染的患者；③体内有输尿管支架管的患者；④佩戴尿管的患者；⑤自行服用其他抗生素或有可能对泌尿系症状有缓解或改善作用药物的患者。

1.2 方法在随机排列表中任意指定一行开始，按患者的就诊顺序将数字依次赋予患者。尾数为1、2、3的分入第一组，尾数为4、5、6的分入第二组，尾数为7、8、9的分入第三组，尾数为0的患者则本数字作废，顺次平移下一个数字，直至分配为尾数为1～9中的任意一个。每组患者各56例。

第一组患者口服磷霉素氨丁三醇散(山西仟源药业有限公司生产)治疗，单剂(3.0 g/瓶)1次，用150 mL温开水顿服,即磷霉素氨丁三醇散组；第二组患者口服头孢克洛(礼莱苏州制药有限公司生产)治疗，2次/d，每次375 mg，即头孢克洛组；第三组患者口服左氧氟沙星(华润双鹤药业股份有限公司生产)治疗，1次/d，每次400 mg，即左氧氟沙星组。3组患者均治疗7 d，以7 d为一个疗程。

治疗后进行病史询问、尿常规复查、满意度调查。服药期间若出现不良反应，则停药后7 d再次进行病史询问、尿常规复查、满意度调查(以停药7 d后的满意度调查为准，计算满意率)。然后将3组患者的治疗总有效率、不良反应发生率、患者满意率进行统计及比较。

统计分析交由第三方机构北京大学公共卫生学院统计学教研室专业人员进行。

1.3 评价标准根据1993年卫生部颁布的《抗菌药物临床研究指导标准》，按照痊愈、显效、无效评定临床疗效。痊愈：患者各项症状体征及尿液检查均正常；显效：病情明显好转，但症状及体征、尿液检查结果有1项未完全恢复正常；无效：患者各项症状体征及尿液检查均无改善或进一步加重。其中总有效率为痊愈率和显效率之和。

2 结 果

2.1 3组患者治疗前基本信息3组患者的年龄、性别、从开始灌注到出现泌尿系感染的病程长度、使用具体灌注药物等指标差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 3组患者的治疗前基本信息

项目磷霉素氨丁三醇散组头孢克洛组左氧氟沙星组t/χ2值P值年龄(x±s,岁)62.4±11.257.8±14.058.9±12.40.2240.224性别[例(%)]0.6340.728 男22(39.3)26(46.4)23(41.1) 女34(60.7)30(53.6)33(58.9)病程(x±s,周)3.3±2.04.0±1.43.8±2.80.4020.402灌注药物[例(%)]0.6520.722 吡柔比星35(62.5)32(57.1)36(64.3) 表柔比星21(37.5)24(42.9)20(35.7)

2.2 3组患者治疗有效率的比较3组间治疗有效率比较，差异有显著性统计学意义(χ2=12.850，P=0.002)。进一步进行每两两组的组间比较，发现磷霉素氨丁三醇散组的治疗有效率达到87.5%，显著优于另两组患者，差异具有统计学意义(P<0.05)；而头孢克洛组与左氧氟沙星组差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

2.3 3组患者不良反应发生率的比较3组间患者不良反应发生率比较，差异有显著性统计学意义(χ2=21.212，P<0.001)。进一步进行每两两组的组间比较，发现使用磷霉素氨丁三醇散组的不良反应明显高于其他两组患者，差异有统计学意义(P<0.05)；而头孢克洛组与左氧氟沙星组差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表2 3组患者治疗有效率的比较[例(%)]

*与磷霉素氨丁三醇散组比较。

表3 3组患者不良反应发生率的比较[例(%)]

*与磷霉素氨丁三醇散组比较。

2.4 3组患者满意率的比较3组间患者满意率比较，差异有显著性统计学意义(χ2=5.198，P=0.023)。进一步进行每两两组的组间比较，发现使用磷霉素氨丁三醇散组的满意率明显高于其他两组患者，差异有统计学意义(P<0.05)；而头孢克洛组与左氧氟沙星组差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 3组患者满意率的比较[例(%)]

*与磷霉素氨丁三醇散组比较。

3 讨 论

膀胱灌注治疗可降低肿瘤复发率，是目前非肌层浸润性膀胱癌治疗的重要辅助手段。然而，由于膀胱灌注治疗侵入性操作的特点以及使用的细胞毒药物本身的刺激作用，使得膀胱灌注治疗带给患者获益的同时存在许多不良反应发生。刘华伟等[6]研究发现采用最常见的灌注药物吡柔比星进行膀胱灌注时，局部泌尿系统不良反应发生率可以高达86.2%，其中尿频(52.5%)、尿急(50.0%)、尿痛(60.0%)，严重影响患者生活质量和治疗依从性。虽然有部分研究[7-8]认为灌注吉西他滨、米托蒽醌等药物的不良反应可能低于吡柔比星，但尿频、尿急、尿痛等严重的下尿路不适症状仍然居于膀胱灌注治疗不良反应的首位。

既往认为，膀胱灌注中出现的尿频、尿急、尿痛等现象属于化学性膀胱炎，一般具有自限性而不需特殊处理[9]。但笔者临床工作中发现，此类患者常同时合并泌尿系感染，如果仅仅观察等待，不但会导致患者症状迁延不愈，而且症状的困扰会影响患者治疗的积极性与依从性，使得膀胱灌注的治疗计划无法正常进行，给肿瘤的复发增加了不必要的隐患因素。

目前大肠埃希菌仍然是泌尿系感染中最常见的致病菌，约占70%～95%[10]，然而随着目前广谱抗生素的滥用以及疾病谱的改变，越来越多的泌尿系感染出现革兰阳性球菌感染或在大肠埃希菌的基础上同时合并有阳性菌感染，给疾病的诊治带来了困扰。而在膀胱灌注治疗操作中，由于存在医源性因素，更增加了阳性菌感染的风险。传统泌尿系感染的治疗药物如头孢菌素、氟喹诺酮类药物的细菌耐药性越来越强，再加上两种药物天然对革兰阳性球菌的弱覆盖性，目前临床上的治疗效果并不理想。

磷霉素氨丁三醇散作为磷霉素的口服制剂，尿中浓度高，作用维持时间长，口服后能迅速吸收并分解成游离的磷霉素，广泛分布于肾脏、膀胱壁、前列腺和精囊腺，因此足以抑制泌尿系上尿路及下尿路的多种致病菌[11]，国外广泛应用于单纯性尿路感染的一线治疗。

而对于复杂性泌尿系感染，有研究也显示磷霉素氨丁三醇散可以同时抑制产ESBL的阳性杆菌、多重耐药革兰阴性菌、产ESBL铜绿假单胞菌、黏质沙雷菌、克雷伯杆菌等[12-14]，故提示磷霉素氨丁三醇散在复杂性尿路感染中可能具有潜在优势。

笔者团队曾回顾性统计分析2016年4月至2016年12月在北京大学第一医院门诊进行膀胱灌注患者的临床资料，发现159例泌尿系感染患者中有102例采用磷霉素氨丁三醇散治疗，其中93例患者治疗有效，治疗有效率达到91.2%，显著高于采用头孢克洛(78.8%)和左氧氟沙星(70.8%)治疗的患者。为了进一步验证这一结果，设计了此前瞻性的随机对照研究，结果分析发现：与我中心回顾性研究结果类似，磷霉素氨丁三醇散的治疗总有效率达到87.5%，显著优于头孢克洛及左氧氟沙星。由于膀胱灌注治疗需要维持1年，反复的尿管置入与拔除增加了泌尿系感染的复杂程度及易感性，因此膀胱灌注相关的泌尿系感染与单纯性膀胱炎不同，表现为合并菌群多、治疗时间长、复发周期短等特点。这些特殊的感染性质决定了膀胱灌注相关泌尿系感染患者常需要口服更长周期的磷霉素氨丁三醇散治疗，故出现腹泻的不良反应较高，达到39.3%。但此药的腹泻不良反应与磷霉素氨丁三醇散吸收后暂时性对肠道渗透压产生改变有关，故停药后此症状可在24～48 h内迅速消失，不会给患者带来特殊的痛苦。对于患者满意率的比较分析也发现，虽然患者使用磷霉素氨丁三醇散后出现不良反应的可能较大，但因其对泌尿系感染的控制效果较好、且停药后症状立即消失，因此满意率仍较高，可达到80.4%，显著优于头孢克洛及左氧氟沙星。国内邹永平等[15]也曾直接比较尿路感染致病菌对磷霉素氨丁三醇散、头孢菌素及左氧氟沙星的药敏结果，结果发现磷霉素氨丁三醇散敏感性显著高于另外两类抗生素。

本实验的首要不足之处在于没有进行尿培养检查，由于没有病原学证据，因此不能100%肯定入组患者的白细胞升高一定是由于泌尿系感染，可能仅为单纯化学性膀胱炎所致。但事实上门诊很难做到所有患者都进行尿培养检查，而且很多确有泌尿系感染的患者由于各种因素尿培养的检查结果为阴性。所以本实验中我们认为尿中有白细胞的患者可能为单纯化学性膀胱炎，亦可能为化学性膀胱炎与泌尿系感染并存。然而绝大部分的患者在使用抗生素治疗后得到了明显改善，所以反推之大部分患者的白细胞升高应该还是与灌注相关的泌尿系感染所致。但缺少病原学证据的支持，对文章结论的说服力产生了一定的影响，这点将在我们后续的研究中加以改进。此外，由于伦理学方面的问题，本实验研究未设计安慰剂组作为空白对照，使得数据的科学性存在缺陷，这主要是基于不给药物可能会对患者的症状产生较大困扰做出的考虑。因为严重的下尿路不适症状会推迟灌注治疗的周期，进而潜在增加肿瘤复发的风险，在伦理学上存在安全隐患。