范永升教授治疗系统性红斑狼疮合并高危妊娠1例

刘艳 谢冠群 李正富 韩亚雪 杨晓选 范永升 赵婷

1.浙江中医药大学第一临床医学院 杭州 310053 2.浙江中医药大学基础医学院 3.浙江中医药大学附属第二医院

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫性疾病，好发于育龄期女性。妊娠可能会导致SLE病情加重或复发，SLE本身也会导致不良妊娠结局的风险增加[1]，因此SLE患者合并妊娠时属于高危妊娠。随着对SLE病情的有效控制，目前认为SLE患者稳定期可以备孕，但妊娠期需密切监测病情变化，随时调整药物剂量[2]。中医治疗SLE合并妊娠具有一定的特色，在妊娠的不同阶段，中医对其病机的认识以及相应的治疗方法也有明显差异。范永升教授是首届全国名中医，长期致力于风湿免疫病的研究，在SLE的中西医结合诊疗方面经验丰富。现整理范永升教授中西医结合治疗SLE合并妊娠的典型病例一例，分析其临床用药经验，并探讨SLE合并高危妊娠的诊治规律。

1 案例介绍

1.1 一般信息 袁某，女，30岁，2014年5月10日初诊。患者14年前无明显诱因出现双下肢瘀斑瘀点，化验提示血三系减少，诊断为特发性血小板减少性紫癜，经糖皮质激素（以下简称激素）等治疗后好转。12年前血小板减少伴阵发性腹痛，经前游走性关节疼痛，多以腰膝关节为主，化验提示抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）阳性、抗双链DNA抗体（double stranded DNA antibody，ds-DNA）阳性，诊断为SLE，长期口服羟氯喹、激素等治疗。4年前患者SLE病情稳定，仍有阵发性腹痛、经前游走性关节疼痛，停用激素，长期口服羟氯喹、中药维持治疗。既往有胃食管反流病史10余年，主要表现为反酸、烧心，偶有胃脘部疼痛不适。14岁月经初潮，平素月经周期28～30d，经期8～9d，量少，已婚4年，0-0-0-0，工具避孕。

1.2 备孕期 2018年5月19日患者因 “阵发性腹痛”就诊。偶有阵发性腹痛，呈游走性，可以忍受，每日发作1～2次，每次持续2～3min。月经量少，伴有血块，伴经前多关节游走性疼痛，经行后关节疼痛缓解。二便调，纳食一般，舌质暗红，苔薄，脉细。2018年4月22日化验提示ANA 1:320阳性，抗ds-DNA抗体阳性，抗SSA抗体阳性，抗Ro-52抗体阳性，抗心磷脂抗体阴性。中医诊断：阴阳毒（肝郁脾虚、气滞血瘀证）。西医诊断：SLE。予羟氯喹0.1g口服，2次/d，配合中药疏肝健脾、活血调经治疗。处方：川楝子10g，佛手9g，蒲公英30g，香附12g，沉香6g，益母草12g，青蒿30g，甘草9g，延胡索15g，柴胡9g，太子参30g，九香虫9g，炒白术30g，当归12g，青皮9g，炒白芍20g。共14剂，每日1剂，水煎服，分两次服用。

6月3日复诊。患者药后腹痛改善，月经周期规律，要求备孕。守方，去九香虫、沉香、青皮，加茯苓12g、生地黄15g。每日1剂，水煎服，期间每周复诊，随症加减调方。

1.3 妊娠早期 2018年10月24日复诊，患者诉夜尿有泡沫，偶有腹痛，腰酸，伴牙龈肿痛，无阴道出血，无皮肤红斑等不适，纳食少，二便调，舌质暗红，苔薄，脉细。自诉末次月经为2018年9月16日，10月11日浙江省新华医院检验提示：人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）444.2mU·mL-1，雌二醇（estradio，E2）1 034pg·mL-1，孕激素（progesterone，P）93.18nmol·mL-1。10月15日HCG 2 666mU·mL-1，E21 223pg·mL-1，P 93.39nmol·mL-1，ANA1∶1 000，D-二聚体（D-dimer，D-D）1.22mg·L-1，免疫球蛋白、补体未见异常，尿蛋白阴性。予阿司匹林肠溶片50mg，1次/d；黄体酮软胶囊0.1g，2次/d口服治疗。10月22日复查HCG 27 971mU·mL-1，E21 502pg·mL-1，P 83.39nmol·mL-1，D-D 1.45mg·L-1，B超提示宫内早孕，孕囊大小1.5cm×1.2cm。加用依诺肝素钠4 000AxaU皮下注射1次/d；黄体酮注射液20mg肌肉注射，1次/d治疗。结合西医检查，中医予疏肝健脾、清热安胎为治。处方：川楝子10g，佛手9g，蒲公英20g，香附12g，青蒿30g，甘草9g，延胡索10g，柴胡9g，太子参30g，炒白术30g，炒白芍20g，桑寄生9g，金银花9g，砂仁5g（后下），黄芩9g，紫苏梗6g。共7剂，每日1剂，水煎服。

10月31日复诊。患者仍有阵发性腹痛，胃脘部不适，饥饿时干呕、反酸，纳食少，伴口腔溃疡，舌质暗红，苔薄，脉细。自诉2日前新华医院复查：HCG 67 114mU·mL-1，E22 163pg·mL-1，P 87.8nmol·mL-1，西医治疗同前。中医拟清肝健脾、和胃安胎为治，上方去柴胡，黄芩9g改为12g，加芦根15g。共7剂，水煎服，每日1剂。药后患者恶心、呕吐有所缓解，上方续行。

11月5日复查HCG 90 616mU·mL-1，E22 939pg·mL-1，P 87.23nmol·mL-1，D-D 0.81mg·L-1；11月12日复查 HCG 98 577mU ·mL-1，E22 696pg ·mL-1，P 78.24nmol·mL-1，D-D 0.77mg·L-1，西医停用依诺肝素钠治疗。

11月20日复诊。患者时有干呕、反酸，伴阵发性腹痛，阴道无异常出血，舌质暗红，苔薄，脉沉细。自诉1d前化验提示：HCG 93 052mU·mL-1，E22 929pg·mL-1，P 85.67nmol·mL-1，B超提示宫腔积液，范围约2.6cm×1.0cm，考虑底蜕膜出血，加用依诺肝素钠4 000AxaU皮下注射，1次/d。中医予滋阴清热、健脾和胃安胎为治，守方去紫苏梗、芦根，金银花9g改为12g，桑寄生9g改为12g，加生竹茹9g、茯苓10g。患者食后无殊，上方续行。

12月15日复诊。患者宫腔积液已吸收，妊娠恶阻改善，仍有腹痛，同时新发肘膝关节疼痛，舌质暗红，苔薄腻，脉沉细。自诉12月3日复查HCG 80 579mU·mL-1，E23 204pg·mL-1，P 85.3nmol·mL-1，D-D 1.1mg·L-1，停用黄体酮注射液治疗，余治疗同前。12月10日复查HCG88 555mU·mL-1，E26 651pg·mL-1，P 70.05nmol·mL-1，D-D 0.8mg·L-1。B超提示宫内孕单活胎，胎儿颈部透明带厚度（nuchal translucency，NT）值约0.15cm，停用依诺肝素钠、黄体酮软胶囊治疗，继续口服羟氯喹0.1g、2次/d，阿司匹林肠溶片50mg、1次/d。上方去生竹茹，金银花12g改为9g，茯苓10g改为15g，加桔梗5g、白茅根15g。处方：川楝子10g，佛手9g，蒲公英20g，香附12g，青蒿30g，甘草9g，延胡索10g，太子参30g，炒白术30g，白芍20g，桑寄生12g，金银花9g，砂仁5g（后下），黄芩12g，茯苓15g，桔梗5g，白茅根15g。共7剂，药后关节疼痛改善，继续前方随症加减治疗。12月24日复查D-D 0.67mg·L-1，停用阿司匹林肠溶片。

1.4 妊娠中期 2019年2月27日复诊。妊娠22周，患者新发皮疹4d，前胸部、后背、腹部红色皮疹，略突出皮面，伴瘙痒，偶有腹痛。2月25日血常规提示白细胞5.3×109/L，血小板137×109/L，中性粒细胞百分比82.7%，血沉28mm·h-1，ANA 1∶1 000，IgG 12g·L-1，C30.82g·L-1，C40.20g·L-1。皮疹考虑与SLE合并妊娠有关，为稳定SLE病情并安胎，予泼尼松片10mg/d，羟氯喹0.1g口服、2次/d治疗，配合中药祛风止痒、滋阴清热安胎。处方：生地黄15g，防风10g，僵蚕9g，生甘草9g，徐长卿15g，蝉蜕3g，金银花12g，蒲公英30g，薏苡仁10g，白茅根15g，佛手9g，黄芩12g。共7剂，每日1剂，水煎服。

3月7日复诊。妊娠23周，局部皮肤干燥瘙痒，前胸、后背、腹部皮疹较前消退，无新发皮疹，舌尖红苔薄白，脉细数。西医治疗同前，继续口服中药治疗。上方加用炒白术12g，厚朴花9g。服用7剂后患者皮疹基本消退，仍有皮肤瘙痒，守方随症加减治疗。

1.5 妊娠晚期 2019年4月4日复诊。妊娠28周，患者自觉胸闷、气急，胎动减少，偶有皮肤瘙痒不适，舌质暗红，苔薄腻，脉细。4月2日复查：胎心率140次/min，羊水指数25.6cm，胎儿腹腔见液性暗区，肝周约0.36cm，影像诊断为宫内孕单胎，胎儿腹腔少量积液，胎儿心脏结构未见明显异常。D-D 1.16mg·L-1。西医加用低分子肝素4 000AxaU皮下注射，1次/d；中医以健脾利水、疏风清热安胎为治。处方：徐长卿15g，阳春砂（后下）5g，生地黄15g，防风10g，炙甘草9g，蝉蜕3g，金银花12g，蒲公英30g，黄芩12g，炒白术12g，太子参15g，茯苓15g，青蒿15g，生黄芪12g。共7剂，水煎服。

4月11日复诊。患者自诉胸闷气急较前好转，舌质红，苔薄腻。2日前复查提示：羊水指数18.0cm，胎儿腹腔积液已消，胎心率157次/min，胎心规则；D-D 1.14mg·L-1。西医治疗同前。上方去金银花、青蒿、蝉蜕，加用佩兰10g、佛手9g、僵蚕9g。共7剂，水煎服。患者药后症状平稳，继续前方加减治疗。5月14日复查：B超提示羊水指数12.1cm，胎心率147次/min，胎心规则，超声诊断宫内孕单活胎；D-D 1.01mg·L-1，凝血酶原时间9.9s。停用低分子肝素治疗，每周复查。

1.6 产后期 2019年5月31日，妊娠36+周，患者诸症稳定，于硬膜外麻醉下行子宫下段剖宫产术，分娩一健康男活婴。术后予甲泼尼龙琥珀酸钠粉针30mg静脉滴注，1次/d，共3d。6月2日，产后2d患者要求回乳，恶露量少，色黯、粘稠，少腹隐痛伴阵发性腹痛较前加重，舌暗红、苔薄白，脉细弱。西医口服泼尼松片10mg/d，阿法骨化醇1μg/d，羟氯喹片0.1g、2次/d治疗，同时配合中药治疗。处方：姜厚朴12g，当归炭12g，川芎10g，姜炭6g，炒枳实12g，柴胡9g，炒白芍15g，炒麦芽60g，陈皮9g，姜半夏9g，生黄芩9g。共7剂，药后患者恶露量逐渐增多，1周后血性恶露减少，阵发性腹痛减轻，嘱续服上方，并及时复查免疫指标，密切监测SLE表现。

2 讨论

SLE是一种具有多种自身抗体的免疫性疾病，可累及全身多个脏器，尤其是肾脏。妊娠可加重脏器的负担，且妊娠期间性激素水平剧烈变化，尤其是雌激素水平的升高，可使辅助性T细胞1（T helper cell，Th1）/Th2细胞平衡向Th2细胞偏移，增加自身抗体的表达，引起SLE活跃或加重[3]，从而出现关节疼痛、皮肤红斑、蛋白尿、肾功能损害等表现。正常妊娠主要通过调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）确保母体对胎儿的免疫耐受，而SLE患者的Treg细胞数量及其功能受到限制，无法维持母体对胎儿的免疫耐受，因此容易出现流产、胎儿宫内生长受限、早产等并发症[4]。同时，研究发现，妊娠合并SLE时胎盘体积、重量均低于正常胎盘，且绒毛发育不良，抗磷脂抗体及免疫复合物在绒毛血管壁沉积[5]，胎盘绒毛血管壁上还可见到IgG、IgA、C3沉积，提示SLE合并妊娠时胎盘存在免疫损伤[6]，这可能是导致SLE不良妊娠结局的主要原因。SLE患者妊娠期孕酮水平也明显低于正常妊娠者[7]，而孕酮不足容易导致绒毛和底蜕膜剥离面出血，从而导致先兆流产[8]，临床常用黄体酮疗法，这不仅可促进胎盘的正常发育，还可抑制母胎的抗原免疫应答[9]，从而控制自身免疫性疾病的加重。研究发现，SLE患者妊娠后D-D水平明显高于正常妊娠患者，抗凝治疗可有效改善体内高凝状态，降低早产、先兆子痫、胎儿生长受限的风险[10]。

SLE属于中医阴阳毒范畴，合并妊娠后病机更加错综复杂。范永升教授将SLE妊娠的病机特点概括为正虚兼夹血瘀热毒，虚、瘀、热如不能有效控制，将会影响胎儿发育，故范永升教授根据患者病证特点，灵活运用清化补固之法，即清虚热、化瘀血、补肾固冲任，取得了较好的疗效[11]。

2.1 备孕期疏肝健脾 本案患者SLE病情迁延难愈，长期采用糖皮质激素治疗，暗耗肝肾之阴。肝体阴而用阳，肝阴血不足，疏泄失司，加之患者处于育龄期，有生育压力，多郁怒忧思而致肝失条达。脾为阴土，主运化，其性阴滞，须赖肝之疏泄始能运化有度，若肝气郁滞，疏泄不及，则脾胃升降之气壅阻，中气梗塞不通而为腹痛。正如《医学求是》曰：“腹中之痛，称为肝气……木郁不达，风木冲击而贼脾土，则痛于脐下。”[12]故本案患者阵发性腹痛主要责之肝脾不调。同时SLE日久，阴虚则生内热；久病入络，月经量少伴血块，舌质暗，说明患者内有瘀血，治当疏肝健脾、活血调经，方用逍遥散合金铃子散加减治疗。方中柴胡辛苦微寒，条达肝气而解郁结，配伍香附、青皮增强疏肝理气之功；白芍苦酸微寒，和血脉、敛阴气，配以甘草，调和肝脾、缓急止痛；川楝子味苦性寒，疏肝气、解郁热，配合延胡索，疏肝泄热、行气止痛；当归、益母草活血调经；青皮、佛手、沉香、九香虫等增强理气止痛之力；青蒿、蒲公英清透热毒；太子参、白术健脾益气，诸药相伍，共奏清肝健脾、理气活血之功。《傅青主女科》云：“……以肝木不舒，必下克脾土而致塞……腰脐之气不利……则胞胎之门必闭，精即到门，亦不得其门而入矣。”[13]《景岳全书·妇人规》曰：“产育由于气血，气血由于情怀，情怀不畅，则冲任不充，冲任不充，则胎孕不受。”[14]故本案患者备孕期需治本调经以促孕，仍用逍遥散合金铃子散加减治疗，方中白芍、香附、当归、白术、茯苓更有取《傅青主女科》中开郁种玉汤之义。

2.2 妊娠期随证治之 妊娠后血聚养胎，患者肝肾阴血亏虚益甚，肝阴不足，肝体失养，肝疏泄失司则气机不畅，郁久可加重体内热毒；同时，肝郁乘脾，脾胃运化失职，冲任失养。虚热内扰冲任，冲任脉虚不能制血，血热妄行，加之内有瘀血，阻碍气血运行，血行脉外而出血，故胎元躁动不固。此外，妊娠后血聚冲任以养胎元，冲脉气盛，挟肝火上逆犯胃，胃失和降，遂致恶心、呕吐，故妊娠前期主要以滋阴清热、疏肝健脾、和胃安胎为治。方中青蒿、蒲公英、金银花、黄芩清热透毒，川楝子、佛手、香附疏肝理气，太子参、白术、甘草健脾益气，白芍、桑寄生滋补肝肾之阴，砂仁、紫苏梗、芦根、竹茹和胃止呕，延胡索合川楝子清肝理气、活血止痛。

患者素体阴虚，孕后阴血养胎而亏，阴血津液不能濡养肌肤，易化燥生风，同时随着胎体增大，气血运行受阻，体内血热更盛，加之患者脾胃虚弱，营卫不合，腠理疏松，易于感邪，故可形成内外合邪的病理状态，表现为皮肤瘙痒与皮疹，治宜疏风清热、养血安胎。方中防风、僵蚕、蝉蜕辛散透达、疏风散邪，使风去则痒止；生地黄滋阴清热凉血，与防风、蝉蜕合用，取消风散之义；金银花、蒲公英、薏苡仁、白茅根、黄芩合用清热解毒安胎；白术健脾安胎；佛手、厚朴花理气解郁。

妊娠晚期，患者脾虚不能制水，肾关不利，津液输布失常，则致水蓄积于胞宫而为胎水肿满；皮肤瘙痒不适，仍属阴虚风燥，故治宜健脾利水、疏风清热安胎。方中黄芪、太子参、白术益气健脾，茯苓淡渗利湿，生地黄滋阴凉血，防风、蝉蜕、徐长卿、金银花、蒲公英、青蒿疏风清热，黄芩、白术安胎。

2.3 产后期养血祛瘀 患者产后气血大伤，瘀血阻滞，故恶露量少色黯；阴血亏虚，肝失所养，肝木乘脾，故腹痛加重，治宜养血祛瘀、调和肝脾，方用生化汤合四逆散加减。方中当归炭、川芎、姜炭补血活血、化瘀生新，柴胡、白芍补养肝血、条达肝气，枳实理气解郁，黄芩清热解毒，陈皮、姜半夏、姜厚朴理气和胃，炒麦芽以回乳。

3 结语

本例SLE患病多年，孕前以肝郁气滞、肝脾不调为主；妊娠后阴虚内热贯穿疾病始终，妊娠早期常见气机逆乱，中期患者病情稍有波动，以阴虚夹风以及瘀血为主，晚期以水湿内停为主；产后，患者气血两亏，瘀血阻滞。针对体内虚热、血热，范永升教授多用青蒿、金银花、蒲公英等质轻透散之品解毒透热，兼用生地、白芍等滋阴养血而不伤正。针对体内瘀血，慎用活血化瘀之品，多根据病证特点，采用补虚、清热、行气等手段起到间接活血化瘀的作用。针对水湿为患，亦较少使用利水渗湿之品，多采用健脾渗湿类中药以达扶正祛邪之功。针对风邪，范永升教授在治病求本的基础上，喜用防风、蝉蜕、僵蚕等辛散透达之品，且用量小，虞其伤胎之弊。同时妊娠期加用黄芩、白术等安胎圣药，体现中医治病求本与安胎并举的原则。产后，用生化汤一类，温经养血祛瘀，但结合SLE的病情不可过用温热，常在清热养阴的基础上，稍加温通，促使恶露尽快排出。

本例SLE合并妊娠的患者，在围妊娠期出现了该类患者典型的临床表现，具有一定的代表性，运用中西医结合治疗不仅可稳定SLE病情，还可起到安宫护胎的作用。若患者出现妊高征、严重的疾病复发等情况，胎元异常，胎陨难留，或胎死不下者，则安之无益，宜从速下胎以益母。因此在辨证论治前提下，根据病证特点制定SLE患者个体化治疗方案，才能提高疗效，促进妊娠全过程顺利完成。