莫西沙星致药品不良反应文献分析

胡 钟，陈斯菊，苏仕功，胡 靖，朱文莉，孙亚轩

(1.马鞍山十七冶医院药剂科，安徽 马鞍山 243000； 2.马鞍山十七冶医院院办，安徽 马鞍山 243000； 3.马鞍山十七冶医院口腔科，安徽 马鞍山 243000)

莫西沙星为8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药物，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌和分枝杆菌都具有抗菌活性[1-2]；于1999年首先在德国上市，2002年在我国批准上市[3]；在临床上用于治疗社区获得性肺炎、急性细菌性鼻窦炎及泌尿道系统感染等疗效显著[4-5]，具有耐药性低、口服吸收良好和绝对生物利用度高等特点[6]。近年来，莫西沙星的使用越发广泛，国内外陆续有莫西沙星相关药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)的报道。2017年7月，国家食品药品监督管理总局要求修改全身用氟喹诺酮类抗菌药物的药品说明书，强化警示作用，包括致残和潜在的不可逆转的严重不良反应，如心电图QT间期延长、尖端扭转型室性心律失常、周围神经病变、肌腱断裂、重症肌无力恶化、中枢神经系统影响、光毒性和超敏性等。2018年12月20日，美国食品药品监督管理局评估发现，氟喹诺酮抗菌药物能增加罕见且严重的主动脉瘤破裂或夹层风险的发生。本研究对莫西沙星上市以来致ADR的个案报道进行统计分析，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

计算机检索Elsevier数据库、SpringerLink、Ovid高影响因子核心药学电子期刊全集、中国学术期刊全文数据库和维普中文科技期刊数据库，收集国内外医药期刊公开发表的关于莫西沙星致ADR的个案报道。检索时限为2000年1月至2018年12月；中文检索词为“莫西沙星”“不良反应”和“案例报道”，英文检索词为“moxifloxacin”“adversereaction”和“casereport”。逐篇查阅，剔除重复报道，得到符合条件的个案报道79篇，其中国内报道36篇，国外报道43篇。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，详细阅读79篇个案报道，对患者性别、年龄、合并基础疾病、联合用药以及ADR发生的时间、临床表现等相关信息进行统计分析。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布

79例使用莫西沙星发生ADR的患者中，男性患者30例(占37.97%)，女性患者49例(占62.03%)；年龄22～94岁，>70岁患者所占比例最高(占46.84%)，见表1。

表1 不同年龄段发生ADR患者的性别分布Tab 1 Gender distribution of patients with ADR in different age brackets

2.2 患者合并基础疾病和联合用药情况

79例使用莫西沙星发生ADR的患者中，合并其他基础疾病者18例，包括结核病1例，白血病2例，严重急性呼吸综合征1例，高脂血症1例，慢性阻塞性肺疾病1例，血栓栓塞1例，高血压病合并糖尿病1例，脑梗死1例，冠心病合并心功能不全1例和心脏基础疾病8例。联合应用的药物包括抗结核药利福平、乙胺丁醇和异烟肼等，抗高血压药卡维地洛、雷米普利等，调节血脂药阿托伐他汀，其他药物如华法林、对乙酰氨基酚和阿莫西林克拉维酸钾等。莫西沙星经肝脏代谢，不依赖肝药酶CYP系统，可能因半衰期长导致体内蓄积，尤其是对于合并基础疾病和联合用药的老年患者，需要关注药物蓄积而引起的ADR[7]。本研究纳入的ADR中，有5例明确指出ADR的发生与药物相互作用有关，涉及的药物包括华法林[致国际标准化比值(INR)升高4例]和阿莫西林克拉维酸钾(致迟发型过敏反应1例)。

2.3 ADR发生时间分布

79例莫西沙星致ADR中，发生最快的ADR为心脏疾病、过敏性休克和荨麻疹，于用药后10 min发生，发生最慢的ADR为严重皮肤反应，于用药4周后发生。ADR发生时间分布见表2。

表2 ADR发生时间分布Tab 2 Distribution of occurrence time of ADR

2.4 ADR累及器官和(或)系统及临床表现

79例莫西沙星致ADR主要累及心脏(31例，占39.24%)、皮肤及其附件(9例，占11.39%)以及神经系统(7例，占8.86%)，见表3。

表3 ADR累及器官和(或)系统及临床表现Tab 3 ADR involved organs and (or) systems and clinical manifestations

注：a，常见(≥1/100)；b，不常见(≥1/1 000～<1/100)；c，上市后出现；n，新的ADR

Note：a, common (≥1/100); b, uncommon (≥1/1 000-<1/100); C, appear after listing; n, new ADR

2.5 ADR的转归

79例使用莫西沙星发生ADR的患者中，减量或停药后症状好转或消失73例，心室颤动致死亡2例，急性肝衰竭致多器官功能衰竭死亡2例，肝衰竭合并中毒性表皮坏死松解症致多器官功能衰竭死亡1例，癫痫持续状态致多器官功能衰竭死亡1例。

3 讨论

目前，莫西沙星已上市近20年。本调查结果显示，公开发表的莫西沙星引起ADR的个案报道有79例，男性患者30例(占37.97%)，女性患者49例(占62.03%)，女性多于男性；其中>70岁的患者有37例(占46.84%)。随着我国人口老龄化进程的加快，老年患者并发症多、住院时间长，细菌对抗菌药物的耐药率和病原体变迁率逐年升高，治疗药物的单次剂量和给药频次逐渐增加[8-9]。药动学和药效学增龄性变化可使患者对ADR的敏感性增高，也增加了发生ADR的风险。因此，临床医务工作者在对老年患者进行药物治疗时更应重视ADR的观察、监测。

本研究结果显示，使用莫西沙星后1 d内(37例，46.84%)、1 d至1周内(35例，44.30%)的ADR发生率较高，以心脏疾病、皮肤和皮下组织病变、神经系统疾病和实验室检查异常为主。因此，建议在服药后加强对ADR的监测，尤其在用药后1周内注意心脏疾病以及皮肤和皮下组织病变等。

本调查中，莫西沙星致ADR主要累及心脏(31例，39.24%)，主要表现为尖端扭转型室性心律失常、心电图QT间期延长和心悸等。一般紧急处理并停药后，ADR症状可痊愈或好转，但严重者可致死。其中，2例患者因发生心室颤动致死亡，为新的、严重的ADR。静脉给药时，需要注意避免输液过快，增加药物浓度或加快给药速度可能增加心电图QT间期延长的幅度。18例为上市后关于ADR的报道，包括9例尖端扭转型室性心律失常、8例心电图QT间期延长和1例心电图QT间期延长伴胸痛。11例为药品说明书中提及的不常见的ADR，包括5例心悸、2例心力衰竭、2例心脏骤停、1例室性心动过速和1例过敏性致急性心肌梗死。临床应用莫西沙星时，应严密监测患者心电图改变及电解质情况，发现异常及时处理。莫西沙星口服或静脉滴注推荐剂量为1次0.4 g，1日1次，静脉滴注时间为90 min。一旦患者出现ADR，应立即停药。

莫西沙星致ADR累及皮肤及其附件共9例(占11.39%)。其中，1例血小板减少性紫癜为新的、严重的ADR，该女性患者在使用莫西沙星5 d后，发生贫血、血小板计数降低等症状，发展为血栓性血小板减少性紫癜，停药后病情好转；1例Stevens-Johnson综合征为上市后关于ADR的报道；6例为药品说明书中提及的不常见的ADR，包括1例过敏性皮炎、1例荨麻疹和红斑、1例全身过敏性反应、1例皮疹、1例迟发型过敏反应和2例中毒性表皮坏死松解症。

莫西沙星致ADR累及神经系统共7例(占8.86%)，其中新的、严重的ADR 2例，1例为莫西沙星与抗癫痫药的相互作用诱发癫痫[10]；另外1例为癫痫持续状态致多器官功能衰竭死亡[11]，该男性老年患者在接受莫西沙星治疗呼吸道感染的同时，发展为癫痫的持续状态，笔者使用Naranjo评定法判断癫痫发作与莫西沙星的使用存在“可能”的相关性。其余5例为上市后出现的严重的ADR，包括3例精神异常[12-14]。莫西沙星引起精神异常的发生机制为该药亲脂性较强，易透过血-脑脊液屏障进入脑组织，故建议高龄患者，尤其初次使用时，应减少给药剂量，避免出现精神症状等严重的ADR。莫西沙星致神经系统毒性及精神障碍与年龄、原发疾病和服药时间存在相关性。

莫西沙星致实验室检查异常7例(占8.86%)，均为药品说明书中提及的不常见的ADR，包括4例INR升高、2例血小板减少症和1例中性粒细胞减少症。联合用药时需考虑药物的相互作用，本研究纳入的ADR中有5例明确指出ADR的发生与药物相互作用有关，因此，联合用药更需慎重。

莫西沙星致一般疾病共5例(占6.33%)，其中，1例药物热为不常见的ADR；3例过敏性休克为上市后出现的ADR；1例口腔运动障碍为新的、严重的ADR，该患者在使用莫西沙星治疗急性支气管炎的过程中，出现涉及舌头、嘴唇和面部肌肉的口腔运动障碍，故需警惕莫西沙星引起的口腔运动障碍。

莫西沙星致ADR累及肌肉骨骼和结缔组织共5例(占6.33%)，其中，1例四肢和关节痛为不常见的ADR；1例肌腱炎[15]和1例重症肌无力[16]为上市后出现的ADR；2例为新的、严重ADR，包括1例横纹肌溶解综合征[17]和1例肌腱断裂及皮质类固醇分泌增多[18]，该例发生肌腱断裂的男性患者，使用莫西沙星治疗中耳炎复发后发展为肌腱破裂。因此，如果患者出现疼痛、灼烧、麻木感或其他感觉方面的改变，提示可能是周围神经病变，应及时停用氟喹诺酮类抗菌药物，建议有重症肌无力病史的患者应避免使用。

此外，本研究中，莫西沙星引起的抗利尿激素分泌失调综合征和视神经炎均为新的、严重的ADR，虽然发生率低，但也需引起重视。

综上所述，莫西沙星致ADR可累及全身多个器官和(或)系统，且新的、严重的ADR并不少见，尤其是心血管系统的ADR，严重者可引起死亡[19]。相关医务人员应加强对莫西沙星致ADR的认识，在合理应用莫西沙星的同时，也应警惕莫西沙星的ADR，并关注药物的相互作用，加强监测，减少ADR的发生，保障临床用药安全、有效。