407份药品说明书中药物-食物相互作用信息标注情况调查与分析

刘雅娟，张文锐，宋燕青，王相峰

(吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 130021)

药物-食物相互作用(drug-food interaction，DFI)是指同时或一定时间内先后服用2种或2种以上药物使药效加强或减弱，副作用减轻或出现不良反应的复合效应。广义的DFI包括药物-药物、化学药物-中草药、药物-食物以及药物-疾病等方面的相互作用[1]。DFI按发生机制可分为药动学和药效学2个方面，食物对药动学的影响主要表现在影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，该类研究较为多见；而对药效学的研究较少，仅局限于几种特殊的食物，如葡萄柚汁能够抑制肝药酶CYP3A的活性，进而抑制药物的代谢[2]。药物-药物的相互作用在临床上已得到足够的重视，而药物-食物的相互影响则往往容易被忽视。药品说明书是指导临床医师用药的直接依据，是获得药品信息最可靠来源。为此，本研究搜集了吉林大学第一医院(以下简称“我院”)现有的有使用记录的药品说明书，对有关DFI信息的标注情况进行统计、分析，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

收集我院有使用记录的药品说明书共1 587份，包括通用名相同生产厂家不同、通用名相同生产厂家相同规格不同的药品。根据《化学药品和生物制品说明书规范细则》[3]和《药品说明书和标签管理规定》[4]，对药品说明书中的“适应症”“用法用量”“注意事项”“特殊人群用药”“药物相互作用”“药物过量”“药理毒理”“药代动力学”及“不良反应”等项目中的DFI标注信息进行统计。参考《中华人民共和国药典·临床用药须知》(2015年版)、《新编药物学》(17版)对统计出的药品进行分类，并对DFI信息中涉及的饮食进行分类，无特殊标注的饮食记为普通饮食，统计结果采用Excel软件进行处理。

2 结果

2.1 不同给药途径药品说明书中DFI标注情况

1 587份药品说明书中，共407份含DFI标注信息(占25.65%)，涉及3种剂型。407份含DFI信息的药品说明书中，注射剂96份(占23.59%)，口服制剂301份(占73.96%)，外用制剂10份(占2.46%)；DFI信息散列于“适应症”“用法用量”及“注意事项”等9个标注项内，其中“药代动力学”项中标注DFI信息的药品说明书最多，共154份(占37.84%)，而“特殊人群用药”相中标注DFI信息的药品说明书最少，仅1份(占0.25%)，见表1。

表1 不同给药途径药品说明书中DFI标注情况Tab 1 Labeling of DFI in drug directions of different routes of administration

2.2 不同种类药品说明书中DFI标注情况

407份含DFI信息的药品说明书按药理作用可分为15类，神经系统用药的药品说明书最多，共69份；呼吸系统用药的药品说明书最少，仅6份，见表2。其中，23份调节电解质、酸碱平衡及营养药的药品说明书中，有2份DFI信息标注在“适应症”项下，涉及药品为复方α-酮酸片，分别由北京费森尤斯卡比医药有限公司和河北天成药业股份有限公司生产。

表2 不同种类药品说明书中DFI标注情况Tab 2 Labeling of DFI in different types of drug directions

2.3 不同饮食类型对药动学影响的DFI信息标注情况

407份含DFI信息的药品说明书中主要涉及普通饮食、低脂饮食、高脂饮食、高碳水化合物饮食及葡萄柚汁等5种饮食类型；195份(占47.91%)药品说明书中标注了普通饮食对药物的体内过程产生的作用，其中109份标注的DFI信息为“不影响吸收”；404份(占99.26%)药品说明书中标示了饮食对药物吸收的作用，见表3。

2.4 药品说明书中有关DFI警示信息标注情况

247份药品说明书标注了有关DFI的警示信息，其中，110份药品说明书标注了用药后可能引起食欲减退、食欲改变等不良反应；30份药品说明书标注了用药期间应配合低胆固醇/低蛋白/低脂/限钾/限钠、补钾/限钠/限磷/需补充某种微量元素等饮食控制，以确保药效达到最佳，见表4。

3 讨论

3.1 DFI影响药物的吸收

研究结果表明，DFI对药物吸收总体呈现延缓、减少、增加或不变的食物效应[5]，这与表3的统计结果基本一致。46份药品说明书标注了食物可以延缓药物的吸收，其中，20份标注可减少药物吸收量(占药品说明书总数的4.91%)，4份标注可增加药物吸收量(占药品说明书总数的0.98%)，22份标注不改变药物吸收量(占药品说明书总数的5.41%)。

3.1.1 食物延缓药物的吸收：药物口服后需经过胃肠道的吸收才能起效，在这个复杂的过程中会受药物本身的理化性质、剂型以及胃肠道生理环境等因素的影响[6]。DFI对药物吸收的影响主要与进食后改变胃肠道的生理状态有关，如改变胃排空速率、胃肠道pH以及胆汁、胰液及胃酸的分泌等。食物能够降低胃排空速率，使药物在胃内的滞留时间增加，延缓药物的达峰时间，主要体现在药物峰浓度(Cmax)降低、达峰时间(Tmax)延长和曲线下面积(AUC)改变不显著。例如，替莫唑胺与食物同服时Tmax延长，导致Cmax降低33%，AUC降低9%，故应空腹服用。

表3 不同饮食类型对药动学影响的DFI信息标注情况(n=407)Tab 3 Labeling of DFI information of effects of different dietary types on pharmacokinetics(n=407)

表4 药品说明书中有关DFI警示信息标注情况(n=407)Tab 4 Labeling of DFI of warning information in drug directions(n=407)

3.1.2 食物减少药物的吸收：胃肠道pH、胃液黏度以及与食物络合等因素的影响均可减少药物的吸收。具体表现为Cmax、AUC降低。pH的改变会影响药物的溶解度，使酸性或碱性药物在体内的溶解度增加或降低。例如，伊曲康唑的药品说明书“用法用量”项下标注“为达到最佳吸收，本品不应与食物同服”。有研究结果显示，进食后胃内pH升高会使碱性的伊曲康唑溶解度降低，使其AUC和Cmax分别降低70%和66%[7]。药物与食物中的粒子、离子络合形成难溶性的化合物也会减少药物吸收。例如，维D2磷葡钙片的药品说明书标注“大量进食富含纤维素的食物能抑制钙的吸收，因钙与纤维素结合成不易吸收的化合物”；复合磷酸氢钾注射液的药品说明书中亦标注“食物中Ca2+、Mg2+、Fe3+、Al3+等金属离子能与磷酸结合成不溶性的盐，阻碍磷的吸收”。

3.1.3 食物增加药物的吸收：系统前代谢是指药物到达靶部位前会经过肠壁或肠腔代谢及肝脏首关效应。系统前代谢受到抑制或者难溶性药物溶解度增大都会导致药物的吸收增加，表现为AUC和Cmax均升高。脂溶性食物会使胆汁分泌增加，其中的胆酸盐具有表面活性，能够增加难溶性药物的溶解和吸收。例如，盐酸埃克替尼片的药品说明书“药代动力学”项下标注“高热卡食物可显著增加其吸收，Cmax增加59%，AUC增加79%”。葡萄柚汁、橙汁及酒精性饮料等特殊食物产生的CYP3A4酶抑制剂使药物的系统前代谢减少，可使有首关代谢的药物的生物利用度显著提高。例如，免疫调节药环孢素软胶囊的药品说明书“药物相互作用”项下标注了“本品与西柚汁同时服用时，可提高环孢素的生物利用度”。

3.1.4 食物不影响药物的吸收：某些药物对胃肠道变化不敏感，其吸收不受食物的影响，AUC、Cmax不变或变化不明显。例如，非那雄胺片的药品说明书中明确标注了DFI信息，“可与或不与食物同服，生物利用度不受食物影响”。

3.2 饮食结构影响药效

3.2.1 高脂饮食：由表3可见，本次调查的样本中，有16份药品说明书标注了高脂饮食与药物同时服用可能产生的药物相互作用。药物的水溶性、脂溶性是限制胃肠道吸收的关键因素[8]。高脂饮食的摄入会降低水溶性药物的吸收和生物利用度，增加脂溶性药物的吸收。刘宏忠等[9]在健康人群体内关于高脂饮食对盐酸依格列汀药动学影响的研究结果也表明，与空腹服用比较，高脂饮食下该药的AUC及Cmax均有所降低。他克莫司与高脂肪含量的食物同服后上述作用最为明显，其药品说明书中指出，稳定的肝移植患者在进食中等脂肪含量的食物(34%卡路里)后，他克莫司的生物利用度降低，全血AUC和Cmax分别降低27%和50%，Tmax延长173%。

3.2.2 蛋白质及碳水化合物：饮食中的蛋白质对药物的影响主要体现在氧化代谢方面[10]。高蛋白低碳水化合物饮食可加速药物在肝脏内的代谢，低蛋白高碳水化合物饮食则相反。他克莫司的药品说明书中也标注了此类DFI信息，“食用高脂肪食物降低他克莫司吸收速率及程度作用最为明显，而含高碳水化合物的食物产生此类作用的较轻”。蛋白质的缓冲性强于碳水化合物和脂类，对于部分敏感性药物而言，高蛋白饮食下较高碳水化合物或高脂饮食下的吸收更快，药物的不良反应发生概率相应增加。因此，哮喘患者服用氨茶碱时应避免同时服用豆类、高蛋白类饮食。

3.2.3 多矿物质及特殊饮食：本次调查中，共筛选出30份用药期间需要配合低胆固醇/低蛋白/低脂/限钾/限钠、补钾/限钠/限磷/需补充某种微量元素等饮食的药品说明书。芬兰Orion Corporation生产的华法林钠片的药品说明书中标注，“若饮食中大量供应维生素K会降低华法林钠作用，但维生素K吸收下降(如腹泻)又可能会增加华法林钠作用，因此该药治疗期间进食含维生素K的食物应尽量稳定”。国药集团荣生制药有限公司生产的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠的药品说明书标注了该药“可能引起水钠潴留以及增加钾的排泄，因此限制盐的摄入量和补充钾可能是必要的”。当单胺氧化酶抑制剂与酪胺合用时，酪胺受单胺氧化酶抑制剂的抑制无法代谢而在循环系统中蓄积，继而使血液中的钠含量增加导致血压升高甚至危及生命[11]。利奈唑胺的药品说明书中标注了此类DFI信息，“当健康成人受试者同时接受利奈唑胺及超过100 mg的酪胺时，可见明显的增压反应。所以，应用利奈唑胺的患者应避免食用酪胺含量高的食物或饮料”。

3.3 特殊相互作用

本次调查中，2份复方制剂的药品说明书中存在不同药物的DFI信息不一致的情况。丽珠集团丽珠制药厂生产的枸橼酸铋钾片/替硝唑片/克拉霉素片组合包装的药品说明书中，针对枸橼酸铋钾片的注意事项中指出，在服药时不得同时食用高蛋白饮食(如牛奶等)；而针对替哨唑片的注意事项中指出，患者应该被告知本品应与食品同服，以便尽量减少上腹部不适和胃肠道不良反应。默沙东制药有限公司生产的西格列汀二甲双胍片(Ⅱ)的药品说明书中标注，食物不影响西格列汀的吸收，但二甲双胍与食物同服会使其Cmax降低约40%，AUC降低25%，Tmax延迟35 min。作为患者用药指南的药品说明书，不同DFI信息出现在同一份药品说明书中极易对患者用药造成困扰。此外，利伐沙班片不同给药剂量的DFI不同，进食对10 mg剂量利伐沙班的AUC或Cmax无影响；与空腹服药相比，20 mg剂量与食物同服时的平均AUC升高39%，Cmax升高76%，提示几乎完全吸收，有较高的口服生物利用度。因此，利伐沙班15、20 mg剂量应与食物同服。

3.4 DFI标注存在的问题

3.4.1 标注项目不规范：本次调查的1 587份药品说明书中，407份(占25.65%)标注了DFI信息，标注率偏低。由表1—2可见，口服药的药品说明书DFI标注率最高，外用药标注率较低。按药物分类，药品说明书DFI标注率较高的为神经系统用药、呼吸系统用药及中成药。《化学药品非处方药说明书规范细则》《化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则》[12]以及《中药、天然药物处方药说明书内容书写要求》[13](以下简称《中药书写原则》)均明确要求“注意事项”中应当列出“影响药物疗效的因素”(食物、酒类等)，但未对其他项目如“药物相互作用”“不良反应”做出要求。本次调查结果显示，药品说明书中DFI信息标注项目不统一、标注内容不规范等问题较为普遍。特别是“药代动力学”项，进口药的药品说明书标注情况优于国产药。值得注意的是，84.09%的中成药的DFI信息标注在“注意事项”项下，“药代动力学”项标注率为0，与董欣等[14]的研究结果一致。分析其原因，一是《中药书写原则》中有“如未进行该项研究，可不列此项”的规定；二是中药制剂药用成分复杂，较难获得有效的药动学数据结果，为生产企业开展此项研究增加了难度。

3.4.2 DFI安全性信息标注不完善：本次调查的1 587份药品说明书中，含DFI安全性警示信息的药品说明书仅247份(占15.56%)，标注率较低，且散列标注于“注意事项”“药物相互作用”等项内，标注项不统一。由表4可见，食物-药物的作用是相互的，药物与食物同服可能会引起不良反应，用药后也可能会产生食欲减退、食欲不振、食欲改变及食欲增加等不良反应，因此，在药品说明书中标注DFI安全性信息是必要的。《药品说明书和标签管理规定》第8条规定，“出于保护公众健康和指导正确合理用药的目的，药品生产企业可以主动提出在药品说明书或者标签上加注警示语”；第14条规定，“药品说明书应充分包含药品不良反应信息”。但是，目前我国对于上述问题的监管还不完善，没有明确的监管部门，缺乏相应的惩处措施，导致该类安全性信息标注率较低。此外，药品的安全性信息具有不完善的特性，标注于药品说明书中的DFI信息因缺乏新药临床试验等原因不能包含该药全部的安全性、有效性信息，需要通过上市后的持续性监察，不断更新和修订药品说明书，才能完成对一个药品全面的安全性评价。

3.5 对策与建议

3.5.1 DFI的预防：建立DFI安全信息数据库以方便临床医师查阅，定期更新数据库内的DFI信息。药品生产企业应重视DFI的上市前研究，依据理论基础上的DFI模拟体内的食物-药物的相互作用，比较空腹和饱腹不同状态下服用药物时食物对药物吸收速率、吸收程度的影响[15]；及时更新修订药品说明书的DFI信息。此外，还应关注食物对药物活性代谢产物的影响。

3.5.2 增加DFI标注项：近年来，随着人民群众自我保健意识的提高，食物与药物之间相互作用越来越受到关注。药品说明书作为指导患者合理用药的法定文书，应该增加DFI标注项，将可能对药物产生不良影响的食物以及用药后可能对饮食造成不良的后果标注于该项内，使患者及医师能精准地从药品说明书中获取到DFI信息，避免不良后果的发生。

3.5.3 精准药学服务：药师为患者提供用药指导时，除了对药品的使用方法、用法及用量予以指导外，还应注意对患者进行饮食教育。例如，服用华法林钠片时，应当保持饮食结构稳定，忌暴饮暴食绿色蔬菜。在提供药物咨询服务时，除了询问患者的用药过敏史外，还应询问食物过敏史，最大程度地将食物与药物发生不良相互作用的风险降至最低，保证患者安全、有效地使用药品。

3.5.4 建议：食物中往往含有复杂的成分，与药物之间存在复杂的相互作用。值得医师和临床药师关注的应该是那些能够显著降低药物生物利用度的DFI。对于某些药物而言，食物对其体内过程没有影响，不伴随临床疗效的变化；而对于另外一些药物而言，食物则可能提高其生物利用度、增加疗效，但往往也伴随着毒性的增加。故应该注意以下几点，(1)服用药物时应以白开水送服，避免使用果汁、咖啡、奶制品及茶水等液体服药，特别是在服药期间应忌服含酒精的饮料；(2)对于食物可显著减少其吸收的药物，应于餐前1 h或餐后3 h服用，如药物对胃肠道有刺激，则应选用肠溶制剂；(3)对于食物可增加其吸收的药物，则应在餐后服用；(4)服用抗高血压药、利尿药时，应注意低钠饮食；(5)长期服用强心苷类药物或排钾利尿药时，应增加含钾食物的摄取；(6)服用抗糖尿病药时，应避免高糖饮食；(7)服用调节血脂药时，应避免过多摄入饱和脂肪酸、动物脂肪。

综上所述，食物与药物的相互作用是双向的，食物可以影响药物的疗效，药物也可以影响甚至改变食欲。应充分了解DFI影响疗效的原因，并在新药研发的过程中充分考虑这些原因，利用制剂技术进行规避、改善，将影响降至最低。