中医药延缓第一代EGFR-TKIs耐药时间的优势人群特征的研究

高瑞珂 吴 喆 李 杰 张潇潇 朱广辉

中国中医科学院广安门医院肿瘤科，北京 100053

[关键字] 中医药；非小细胞肺癌；优势人群；靶向药物

表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs）为目前晚期非小细胞肺癌的重要治疗手段，可有效治疗EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌患者，目前已有3 代EGFR-TKIs 在临床中使用，但服用第1 代EGFR-TKIs 治疗的患者，在9～12 个月后即产生耐药[1]，第2 代EGFR-TKIs 对第1 代药物耐药没有好的疗效[2]，第3 代EGFR-TKIs 针对耐药后出现T790M 突变患者的客观缓解率（ORR）达61%，中位无进展生存（PFS）时间为9.6 个月[3]，且耐药仍是第3 代TKIs 面临的问题，因此耐药成为靶向药物治疗之瓶颈。在既往的研究中已发现，中医药具有减轻EGFR-TKIs 毒副作用、延长耐药发生时间的作用[4]，但中医药发挥作用的人群特征是哪些尚不明确。本研究拟通过对服用EGFR-TKIs 及中药的患者进行回顾性分析，探讨中医药延缓EGFR-TKIs 耐药时间的优势人群特征，为中医药临床定位精准化提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经中国中医科学院广安门医院（以下简称“我院”）医学伦理委员会批准。回顾性收集2006 年1 月—2017 年12 月于我院进行住院治疗，出院后继续于我院门诊行中医药治疗的非小细胞肺癌患者。纳入标准：①经病理学或细胞学确诊的Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌带瘤患者；②同时接受第1 代EGFR-TKIs 靶向药物和中医药治疗≥1 个月，且在患者生存期内观察到疾病进展；③年龄18～80 岁；④可随访。排除标准：①妊娠期或哺乳期妇女，精神病；②有严重、未控制的器质性病变或感染，如失代偿的心、肺、肾功能衰竭等；③资料不全。

1.2 诊断标准

西医诊断标准参照《中国原发性肺癌诊疗规范（2015 年版）》[5]执行；参照《AJCC 第7 版标准》[6]进行分期；病理分型、病理分级标准参照《WHO（2015）肺肿瘤组织学分类》[7]执行；中医证候诊断标准参照《恶性肿瘤中医诊疗指南》[8]执行。

1.3 研究方法

制订病例观察表，查阅住院及门诊病例，严格按照纳入、排除标准收集整理合格病例资料，填写纸质版病例观察，建立病例资料数据库。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计软件对所得数据进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，生存期数据采用中位数[95%置信区间（CI）]表示，计数资料采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier 分析法进行单因素生存分析，对生存期进行估算，应用Cox 模型进行多因素分析。以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素生存分析结果

本研究共纳入90 例患者，随访至2018 年3 月，平均年龄（62.44±11.37）岁；PFS 时间的范围为1～84 个月，中位PFS 时间为9.6 个月（95%CI：8.23～10.97）；单因素分析显示性别、烟酒史、肿瘤解剖部位、病理类型、有无肝转移、有无肾上腺转移、有无肺不张、服用EGFR-TKIs 后是否出现不良反应、服用EGFR-TKIs 药物前中医证型与患者的预后相关（P ＜0.05）。见表1。

表1 单因素生存分析结果

2.2 多因素Cox 回归分析

为排除各预后因素间的相互混杂，将上述因素进行Kaplan-Meier 单因素生存分析中具有阳性意义的因素进行多因素Cox 回归分析，评价影响PFS 时间的预后因素，结果显示筛选最佳模型包括5 个变量（气阴两虚证、肺脾气虚合气阴两虚证、服用靶向药物后出现不良反应、解剖部位、肾上腺转移）。气阴两虚证、肺脾气虚合气阴两虚证、肾上腺转移的回归系数＞0，其危险度的P ＜0.05，故均为预后的独立危险因素。服用EGFR-TKIs 后出现不良反应、解剖部位的回归系数<0，其危险度的P ＜0.05，故均为预后的独立保护因素。肺脾气虚、痰湿瘀阻证的回归系数<0，虽其危险度的P ＞0.05，并非预后的独立保护因素，但相对其他证型而言，此证型是唯一可降低患者疾病进展风险的证型。见表2。

表2 多因素Cox 回归分析

3 讨论

过去的20 年中，分子靶向药物迅速发展，EGFRTKIs 药物可有效改善患者PFS 时间，但耐药问题不可避免[9-12]。中医药可减低EGFR-TKIs 药物耐药的风险[13]，延长PFS 时间，并降低患者的不良反应发生率[14]。

既往研究提出腺癌、不吸烟、女性患者为EGFRTKIs 优势人群[15]。ECOG 评分、特殊部位的转移（肝、骨、脑）、肿瘤负荷等亦可能与治疗效果和预后相关[16-18]，但上述研究的患者均单纯使用EGFR-TKIs 药物。本研究发现服用EGFR-TKIs 后是否出现不良反应、是否出现肾上腺转移、中央型或周围型肺癌为肺癌患者的独立预后因素。考虑可能因本课题入组病例均为中医药联合靶向药物治疗患者，与上述研究纳入人群不同。靶向药物不良反应与生存期关系研究中发现，服用厄洛替尼无皮疹的患者与Ⅱ～Ⅳ期患者的总生存率的差异有统计学意义[19]。厄洛替尼的回顾性研究的生存分析显示[20]有皮疹较无皮疹的患者有更长的PFS及OS 时间。本研究发现服用EGFR-TKIs 后出现不良反应为预后保护因素，但因入组人群服用的EGFRTKIs 除厄洛替尼的患者外，也包含服用吉非替尼、埃克替尼的患者，且所有患者均有中医药干预，加之入组病例较少，因此并未发现具体不良反应类型与预后的关系。肾上腺为晚期肺癌常见的转移部位之一，即使通过外科手术切除转移病灶，肾上腺转移患者的预后亦差[21-22]。周围型肺癌10 年生存率高于中央型肺癌患者[23]。本研究亦发现无肾上腺转移、周围型肺癌患者的PFS 时间长于有肾上腺转移、中央型肺癌的患者，且为影响预后的独立因素。

另外中医优势证型方面的研究，封佳莉等[24]认为中医药干预的晚期非小细胞肺癌患者中，脾肾两虚证患者的生存期优于其他证型。纳入使用EGFR-TKIs治疗的晚期非小细胞肺癌并伴有EGFR 19Del 或EGFR L858R 突变的患者的研究发现脾虚痰湿证可能是EGFR-TKIs 治疗的优势因素[25]。本研究认为肺脾气虚合痰湿瘀阻证可能为中医药联合EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌患者的优势证型，考虑因本研究纳入人群与上述研究纳入人群不同，且辨证分型参考标准不同所致。

总之，中医药延缓第一代EGFR-TKIs 耐药时间的优势人群特征可能为周围型肺癌、无肾上腺转移、服用靶向药物前出现肺脾气虚合痰湿瘀阻证，但因本研究的样本量少，且为回顾性研究，无单纯服用EGFRTKIs 对照组，所得结论难以作为最终的结论，需大样本、前瞻性、对照研究继续加以验证。