奥氮平所致代谢综合征与血清IL-6 水平及认知功能的关系

卢卫红 文万军 王卫平 唐 伟 张 毅 张 晨▲

1.上海交通大学医学院附属精神卫生中心精神科，上海 200030；2.广东省韶关市粤北第三人民医院精神科，广东韶关 512200；3.浙江省金华市第二医院精神科，浙江金华 321016；4.浙江省温州市康宁医院精神科，浙江温州 325000

精神分裂症是一种高复发率、高致残率的慢性迁延性重性精神疾病，在我国疾病总负担排名中居首位。抗精神病药物是该病最重要的治疗手段，近20 年来，随着第二代抗精神病药物在精神科临床的广泛使用，越来越多的临床观察研究发现代谢综合征（MS）已成为此类药物最严重的不良反应之一[1]。MS 是一组复杂的代谢紊乱症候群，指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态。在以往研究中发现药源性MS 与认知损害有关，但其中的机制并不清楚[2]。白细胞介素-6（IL-6）是由单核细胞、巨噬细胞、T 细胞等多种细胞分泌的具有多种生物活性的细胞因子，是体内典型的炎症标志物。最近一项研究显示IL-6 与精神分裂症认知损害有关[3]。奥氮平是一种第二代抗精神病药物，荟萃分析结果显示[4]奥氮平在所有同类药物中引起MS 的比例高居前列。因此，本研究将以奥氮平作为研究药物探索IL-6 是否介导药源性MS 引起的认知损害。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究入组对象系2015 年1 月—2017 年12 月在上海交通大学医学院附属精神卫生中心、广东省韶关市粤北第三人民医院、浙江省金华市第二医院和浙江省温州市康宁医院住院及门诊治疗的精神分裂症患者。纳入标准：符合《心理障碍诊断与统计手册》[5]（DSM-Ⅳ） 中精神分裂症诊断标准；单用奥氮平治疗≥2 年；初中及以上文化程度；年龄18～50 岁；入组时阳性与阴性症状量表（PANSS）总分＜60 分；入组前已处于稳定状态≥6 个月；取得患者及监护人的知情同意。排除标准：6 个月内使用过改良电抽搐治疗或经颅磁刺激治疗；合并其他精神疾病；患有中枢神经系统疾病及各种躯体疾病；有严重过敏史。本研究纳入患者242 例（男129 例，女113 例），平均年龄（24.8±3.7）岁。根据美国国家胆固醇教育项目成人治疗组第3 次指南（NCEP-ATP Ⅲ）[6]对入组患者进行MS诊断。根据是否伴有MS，将患者分为MS 组（105 例）和非MS 组（137 例）。本研究通过上海交通大学医学院附属精神卫生中心医学伦理委员会批准。所有入组对象均签署知情同意书，同意参与本研究。

1.2 代谢指标测定

研究对象入组后次日清晨由专人测定三酰甘油（TG）、空腹血糖（GLU）和高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）等代谢指标。

1.3 血清IL-6 水平检测

抽取所有入组对象空腹静脉血5 mL，IL-6 水平采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定，试剂盒购自美国R&D 公司，目录编号：D6050。

1.4 神经心理测试

由经过培训的专业精神科医师在取血当天采用PANSS 对研究对象的临床症状进行评定；采用重复性神经心理状态测验（RBANS）评定对研究对象的认知功能进行评定[7]。

1.5 统计学方法

应用SPSS 17.0 软件对所得数据进行统计处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t 检验。计数资料以例数或百分比表示，采用χ2检验。组间血清IL-6水平比较采用协方差分析，血清IL-6 水平与RBANS评分的关系采用Pearson 相关性分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者性别、年龄、受教育年限比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。两组患者奥氮平使用时间和使用剂量比较，差异有高度统计学意义（P ＜0.01）。MS 组PANSS 阴性症状分高于非MS 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。MS 组RBANS 即刻记忆、注意、延时记忆评分及总分均低于非MS 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较（±s）

表1 两组患者一般资料比较（±s）

注：PANSS：阳性与阴性症状量表；RBANS：重复性神经心理状态测验

2.2 两组患者血清IL-6 水平比较

MS 组血清IL-6 水平[（55.31±12.08）ng/L]高于非MS 组[（50.64±9.99）ng/L]，差异有高度统计学意义（t=3.29，P <0.01）。

2.3 血清IL-6 水平与认知功能相关性分析

本研究所纳入患者血清IL-6 水平为（52.67±11.17）ng/L，RBANS 即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意、延时记忆和总分分别为（65.79±12.59）分、（64.21±8.79）分、（61.83±12.86）分、（76.62±15.61）分、（73.05±11.06）分和（341.51±45.95）分。经Pearson 相关分析，患者血清IL-6 水平与RBANS 注意评分呈负相关（r=-0.16，P=0.01）。

3 讨论

本研究结果显示，服用奥氮平的时间和剂量是导致MS 的关键因素，且伴MS 的精神分裂症患者认知功能显著低于不伴MS 的患者，尤其在即刻记忆、注意和延时记忆等方面。在既往研究[8-14]中也发现药源性MS 是引起患者认知损害的重要原因之一。奥氮平作为一种第二代抗精神病药物，研究发现奥氮平在12 周的观察期中，对于急性期精神分裂症患者阳性和阴性症状以及认知症状疗效优越[10]。此外，奥氮平对于认知症状的疗效在于其通过提高GluR1-p845磷酸化水平逆转长时程增加达到改善认知功能的作用，因此短期使用奥氮平的效果确切。然而，通过长程随访研究发现奥氮平对于精神分裂症患者认知症状远期疗效不佳，其中原因在于长期服用奥氮平的患者往往出现MS，而MS 的出现对于认知功能造成了继发性损害[11-12]，因此奥氮平在精神分裂症认知症状治疗过程中会出现先扬后抑的过程。

IL-6 是一种由脂肪细胞分泌的细胞因子，无论在急性还是慢性炎症反应过程中，脂肪细胞分泌IL-6水平均显著上升[15-18]。本研究显示，伴MS 患者血清IL-6 水平显著高于不伴MS 的患者，提示MS 与IL-6关系密切。炎症反应被认为是导致MS 的主要病因之一，IL-6 与代谢综合征的关系在普通人群研究中被多次重复[19-21]。血清IL-6 水平与体重指数、空腹胰岛素和Ⅱ型糖尿病的发生呈正相关，与HDL-C 水平呈负相关[22-23]。因此，IL-6 水平升高被认为是长期服用抗精神病药物引起MS 的独立危险因素。既往研究显示，IL-6 水平异常反映了中枢神经系统的免疫失调，持续高水平的IL-6 增强了小胶质细胞的活跃状态，促进产生更多的细胞因子和氧自由基，对突触可塑性和神经细胞生长增殖造成影响，最终导致认知功能损害的发生[23-25]。精神分裂症患者往往存在广泛的认知症状，包括学习、记忆、言语、注意力和执行功能差等，额叶、颞叶、顶叶、扣带回、枕后回和海马等部分是精神分裂症认知症状发生的关键脑区。本研究发现IL-6 升高与精神分裂症患者注意缺损有关，那么IL-6是否通过影响注意相关脑区的神经发生和可塑性从而造成患者注意缺损？这还有待于未来的研究加以深入说明。

综上所述，伴MS 精神分裂症患者认知损害更为明显，且血清IL-6 水平显著高于不伴MS 患者，IL-6水平升高与认知损害有关，特别是注意缺陷。以上结果提示奥氮平所致MS 引起的IL-6 升高可能造成精神分裂症患者继发性认知损害。