脑小血管病排尿与排便障碍研究现状及机制探索

田雨，管玲，王伊龙

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一种慢性全脑性疾病，可以累及脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉，影像学上主要表现为新发的皮质下小梗死、腔隙、脑白质高信号（white matter hyperinten-sities，WMH）、微出血、血管周围间隙扩大和脑萎缩[1]。在老年人群中，CSVD整体发病率远远高于卒中，在50岁人群中患病率约为5%，在≥90岁人群中患病率约为100%[2]。以社区老年人群为基础的队列研究显示，头颅影像可见的WMH患病率达50%～98%[3]。陈旧的腔隙性脑梗死病灶在影像学上表现为与脑脊液信号相同的腔隙灶，是造成影像学上可见腔隙灶的主要原因，国际报道的腔隙性脑梗死发病率约为400万/年，约占缺血性卒中的25%，约20%遗留有残疾[4-5]。一项纳入94项研究的荟萃分析提示，严重的WMH负担、腔隙性脑梗死及微出血均与卒中的发生显著相关[6]。CSVD的临床表现多种多样，急性发作可以表现为脑梗死、脑出血；慢性CSVD可以引起认知障碍、步态异常、情感与睡眠异常及二便障碍等[7]。二便障碍作为CSVD的常见临床表现之一，是影响患者社会功能和生活质量的重要因素。目前有关CSVD患者二便障碍的研究较少，其发病率、主要的临床表现形式及发病机制尚不明确。本文将分别从排尿障碍和排便障碍两个方面，对CSVD患者二便障碍的流行病学和临床特点进行阐述，同时与自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）功能相结合，介绍其可能的发病机制，为CSVD的诊疗提供新的方向。

1 脑小血管病排尿与排便功能障碍

1．1 排尿功能障碍 排尿障碍可以表现为尿频、尿急、尿失禁、夜尿症等尿路刺激症状，也可以表现为尿不尽、尿线细、尿间断、排尿费力等尿路抑制症状。尿路刺激症状也被称为膀胱过度活动症（overactive bladder，OAB），是一组以尿急为主要临床表现的症候群，常伴有尿频、夜尿增多或急迫性尿失禁，尿流动力学上主要表现为膀胱逼尿肌的过度活动[8]。大型流行病学数据显示，在40岁以上的普通人群中，OAB的发生率在欧洲为16．6%[8]，在美国为16．4%[9]，在亚洲（日本）为12．4%[10]。与此同时，随着年龄的增长，OAB的患病率显著增加，在65岁以上的人群中，35%～50%受到尿频、尿急的影响[10]。CSVD患者的排尿障碍以尿路刺激症状为主。

一项欧洲的多中心、多民族的脑白质病变与残疾研究纳入了649例头颅MRI检查提示存在WMH的非残疾老年人，分析了受试者脑白质病变程度与泌尿系统症状的关系，发现约70%的受试者存在至少一种泌尿系统症状，约60%存在夜尿症，约20%存在尿频、尿急甚至尿失禁。同时，排尿障碍症状的存在在年龄、糖尿病史、卒中病史、利尿剂的使用上没有差异。然而，不同性别的WMH患者排尿障碍的表现形式不同，男性患者尿频和夜尿增多更为常见，女性患者尿失禁更为常见。进一步分析WMH的严重程度、腔隙性脑梗死的数目与泌尿系统症状的相关性，发现严重WMH患者的尿急更为频繁，且重度WMH患者患急迫性尿失禁的风险较轻度WMH患者高74%，而腔隙性脑梗死患者尿失禁和尿频的患病率更高[11]。一项旨在评估阿尔茨海默病患者WMH体积与临床症状相关性的研究发现，更大体积的WMH与尿失禁显著相关（P=0．027）[12]。从临床角度来看，提示WMH可能与老年人泌尿系统症状有关，这与既往研究是相符的[13-15]。

膀胱逼尿肌反射亢进是一项尿流动力学指标，其特征是膀胱充盈期出现自发或诱发的非自愿收缩，是引起尿路功能紊乱（如尿频、尿急、尿失禁）的主要原因。Ryuji Sakakibara等[16]的研究纳入了63例日本老年患者，旨在对比WMH患者和非WMH患者的泌尿症状、认知障碍和步态障碍的差异。结果显示，在年龄相似的受试者中，逼尿肌反射亢进的发生率在WMH 1～4级的患者中高达82%[16]，比帕金森病（41%～50%）[17-18]和阿尔茨海默病（40%）[19]更常见，与急性卒中（37%～82%）[20-21]相近，低于多系统萎缩（52%～100%）[22]；而在WMH 0级的患者中发生率仅9%。这一发现提示WMH可能是引起老年人排尿功能紊乱的因素之一[16]。残余尿、膀胱顺应性降低、逼尿肌-括约肌协同障碍和括约肌松弛等其他尿流动力学异常的发生率在WMH 1～4级的患者中也比WMH 0级的患者更常见。研究者猜想可能是由于脑白质病变导致支配膀胱的神经功能障碍从而引起临床症状。该研究同时对比了在每一级脑白质病变中尿路障碍、认知功能下降和步态障碍的发生率，结果显示，尿路障碍比认知功能下降和步态异常更为常见，但差异没有统计学意义。提示在一些WMH患者中，可能首先出现排尿功能紊乱，而无其他神经系统障碍，排尿障碍可能是CSVD的早期临床表现，这为CSVD的早期诊断和治疗提供了新的关注点。

额叶是目前公认的排尿中枢，前额皮质、额上回和额中回内侧、前扣带皮层、补充运动区和岛叶的病变已被证明可导致患者明显的下尿路功能障碍[21，23]。George A．Kuchel等[24]分析了97例社区居民脑白质病变的部位与排尿功能紊乱的关系，结果显示右侧额叶和右侧额叶下区域的脑白质病变可预测尿失禁的严重程度，但是与尿失禁的发生、尿失禁的类型等无关。匹兹堡小组通过功能MRI分析了25例高龄女性发生膀胱充盈和急迫性尿失禁时WMH的体积和位置的变化及特定白质束和特定区域的脑活动，结果显示，随着WMH负荷的增加，区域激活变得更加明显，且在额叶区域最为突出，这提示着WMH可能影响排尿通路中特定区域之间的连接，从而影响患者的排尿功能[25]。

总之，既往研究已经证实，CSVD患者可以出现以排尿刺激症状为主的排尿功能紊乱。特定部位的脑白质病变可能通过脑网络连接影响患者的排尿功能，但具体机制尚无定论，仍需进一步的研究。

1．2 排便功能障碍 排便障碍是神经系统疾病的常见临床症状，目前的研究已经证实胃肠功能紊乱，如便秘、大便失禁、吞咽困难等与脑血管疾病关系密切，并且与脑血管病的预后有关[26-28]。然而，目前在CSVD研究领域，CSVD患者是否存在排便功能障碍尚无相关研究结果发表。这一问题已逐渐引起了研究者的重视，期待未来有更多的研究来关注CSVD患者的胃肠功能，探索CSVD患者排便功能障碍的发生率、临床表现形式及其发病机制，为疾病的诊疗提供新的方向。

2 自主神经系统功能紊乱

ANS广泛分布于全身，控制心率、血压、体温和代谢率，维持人体的稳态[29]。既往研究表明，CSVD患者会出现明显的ANS功能紊乱并影响循环系统、呼吸系统、内分泌系统、生殖系统等，同时也会增加缺血性卒中的发生风险[30]。

一项针对睡眠-呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea，OSA）患者的队列研究显示，存在WMH的OSA患者与非WMH的OSA患者相比，其多项心率变异性（he at rate variability，HRV）指标（包括频域分析、时域分析及非线性分析）存在显著差异。由于大多数HRV参数显著受到年龄增长的影响，研究者通过协方差分析控制年龄对HRV参数的影响后，时域和频阈指标的差异不再显著；而在非线性指标中，经年龄调整后，WMH组整个睡眠周期的Poincaré比率显著高于非WMH组（0．51±0．16vs0．60±0．19，P=0．028），而非快速眼动睡眠期的去趋势波动分析1（detrended fluctuation analysis，DFA1）显著低于非WMH组（0．93±0．31vs0．81±0．33，P=0．025）[30]。这表明存在WMH的OSA患者交感神经张力存在过度激活的现象，提示自主神经功能紊乱可能是OSA患者发生脑白质病变的病理生理机制。一项日本社区老年人群的纵向研究对190例社区老年人进行了HRV、头颅MRI检查及认知功能评估，并进行了长达4年的随访，结果显示，CSVD进展的患者夜间的心电图相邻RR间期差值的均方根（the root mean square of successive differences，RMSSD）明显高于无CSVD进展的患者（7．3±4．5vs5．6±2．8，P=0．02），且夜间RMSSD与CSVD的进展独立相关（OR1．13，95%CI1．04～1．24，P＜0．01）[31]。夜间HRV可能反映了交感神经和副交感神经活动的失衡，推测自主神经失衡可能会导致CSVD进展。Hyuk Sung Kwon等[32]分析了563例缺血性卒中患者24 h动态血压（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）和心率（heart rate，HR）与WMH的关系，结果显示24 h动态心率与WMH密切相关，而HR受交感和副交感神经调控。Cristina Sierra等[33]分析了老年高血压患者24 h ABPM与WMH的关系，发现与没有WMH的高血压患者相比，WMH患者的ABPM监测值显著升高，且严重WMH与高血压患者夜间HR持续增加之间存在关系。

总之，既往研究提示CSVD患者存在着自主神经功能失调，未来仍需要更多的研究来证实其机制和因果关系。

3 二便障碍与自主神经功能紊乱的关系

ANS广泛分布于胃肠道和泌尿道的平滑肌上。交感神经兴奋可以抑制胃肠道运动和胆囊的活动，促进胃肠道括约肌的收缩，也可以引起泌尿系统逼尿肌舒张、括约肌收缩而引起尿潴留，而副交感神经兴奋可以促进胃液、胰液分泌，促进胃肠运动和胆囊收缩，使胃肠道括约肌舒张，也可以使膀胱逼尿肌收缩和尿道括约肌舒张从而发生排尿反射[34]。既往在其他疾病的研究中，如帕金森病、多系统萎缩、卒中、抑郁症、自身免疫性胃炎、功能性腹痛，均提示二便障碍与自主神经功能紊乱具有密不可分的关系[26，35-41]。CSVD患者临床可表现为二便障碍，而CSVD患者亦存在ANS功能紊乱，因此推测在CSVD中，排便与排尿功能障碍可能由于平滑肌动力紊乱所致，而根本原因是患者自主神经功能失调。目前，国内外尚无有关CSVD患者二便障碍与自主神经功能关系的相关研究发表，未来仍需更多的研究来验证这一假设。

CSVD是在多种病因共同作用下引起的颅内小血管病变，CSVD患者可出现以尿频、尿急、尿失禁、夜尿增多为主要特点的排尿障碍，亦可出现便秘、大便次数增多等排便障碍，排尿与排便障碍作为影响人们生活质量的重要因素，备受关注。目前国内外尚缺乏有关CSVD患者二便障碍的发生率、临床表现形式的大型流行病学研究。并且对CSVD患者二便障碍的发病机制尚不清楚，研究者认为CSVD患者的二便障碍可能与其自主神经功能失调有关。未来，仍需进一步研究进行验证。

本期常见缩略语对照表

表内列出的缩略语在本期文章正文及图表中出现时，不再注释中英文全称，直接使用英文简写影像学检查 生化及检验学指标ADC：表观弥散系数 CRP：C反应蛋白CT：计算机断层扫描 LDL：低密底脂蛋白CTA：CT动脉造影技术 LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇CTP：CT灌注成像 Hcy：同型半胱氨酸DSA：数字减影血管造影 HDL：高密度脂蛋白DWI：弥散加权成像 HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇FLAIR：液体衰减反转恢复序列 hs-CRP：超敏C反应蛋白fMRI：功能磁共振 IL：白细胞介素MRA：磁共振血管成像 TC：总胆固醇MRI：磁共振成像 TG：三酰甘油PWI：灌注加权成像 量表SWI：磁敏感加权成像 mRS：改良Rankin量表TCD：经颅多普勒超声 NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表TOF：时间飞跃法 其他疾病 ATP：三磷酸腺苷TIA：短暂性脑缺血发作 BMI：体重指数统计 miRNA：微小RNA CI：可信区间 TOAST分型：急性卒中治疗低分子肝素试验分型HR：风险比 rt-PA：重组组织型纤溶酶原激活剂OR：比值比