抗消化性溃疡药物的研究概述

颜雪明，谢宇航

（南华大学 化学化工学院制药工程系，湖南 衡阳 421001）

消化系统疾病是一种较常见的多发病，主要包括急慢性胃炎、消化性溃疡、功能性消化不良等，其中又以功能性消化不良和消化道溃疡疾病最为常见。据世界卫生组织报道，其发病率占人口总数的10%～20%。据中国医药商业协会统计，2013年世界消化性溃疡市场用药突破了90亿元，直逼百亿元大关，抗消化性溃疡用药已经成为世界第二大药物，仅次于抗生素[1-3]。消化性溃疡（PU）是因粘膜局部胃酸、胃蛋白、幽门螺杆菌的增强与粘液-H2CO3-屏障和粘膜修复保护机制减弱之间的平衡失调而爆发的一种常见疾病，主要包括胃溃疡（GU）及十二指肠溃疡（DU）。该类疾病的主要症状是慢性或周期性的胃区疼痛、嗳气、腹胀、反酸等，并会引起程度不同的并发症，如胃穿孔、胃出血、胃癌等。过度疲劳、不规律饮食、内分泌失调等都可能引发消化性溃疡疾病[4-6]。人们对消化性溃疡疾病的研究已有上百年历史[5-6]，早在1904年俄国人巴甫洛夫因从事有关消化系统生理学方面的研究获得了诺贝尔生理学奖；1982年人们又发现了幽门螺杆菌，并揭示了它是人类胃肠道溃疡疾病的罪魁祸首[7]。这些重大发现颠覆了人们对消化系统疾病的传统认识，不再单纯地认为消化系统疾病是由不健康的、无规律的生活方式以及不良饮食习惯引起的。同时，人们在消化性溃疡的治疗模式上也不再仅仅只是针对人的胃酸分泌，而是发生了革命性的变化。随着对人类消化系统疾病生理病理机制研究的不断深入，逐渐出现一系列结构新颖的、药理作用明确、具有高效选择性的消化系统疾病的治疗药物。

1 “三架马车”——三大抗消化性溃疡主体药物格局

纵观目前消化系统疾病治疗的药物市场，在抗消化性溃疡药品方面，已形成了由质子泵抑制剂类、H2-受体拮抗剂、胃粘膜保护剂等三大主体药物构成的“三架马车”格局[8]。

1.1 质子泵抑制剂

质子泵抑制剂，又名H+-K+-ATP酶抑制剂，其作用的分子药理是通过阻断胃壁细胞内质子泵，驱动细胞内外H+与K+的交换，从而阻止胃酸分泌的通道来抑制胃酸分泌。其主要特点是作用时间快、持续时间长、抑制胃酸分泌的药理作用效果好。具有代表性药物包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾美拉唑等。2007年国内批准上市了一种新型质子泵抑制剂类药物——艾普拉唑，至今已有不少新产品上市，如莱米诺拉唑、泰妥拉唑、右兰索拉唑、Revanex等。

奥美拉唑是质子泵抑制剂类抗溃疡药物中最具代表性的，不但可以抑制胃酸分泌，而且也能在一定程度抑制人类胃肠道溃疡疾病的罪魁祸首——幽门螺旋菌——的生长与复制。其最早由国际性制药企业阿斯利康于1987年在瑞典上市销售，世界专利保护期至2001年。世界各国都曾大力仿制该药，中国在2004年仿制成功。

兰索拉唑，被称为第二代新型质子泵抑制剂，在抑制胃酸分泌、细胞保护、促进溃疡愈合等方面的治疗效果大大优于奥美拉唑。其1995年由日本大型制药公司研制，同年通过美国FDA批准，2004年专利到期。

泮托拉唑，被称为第三代质子泵抑制剂，其与质子泵结合的选择性非常高。泮托拉唑在中性或弱酸性生理环境下处于静息状态，而强酸性环境可以很快将其激活。药理学研究表明，泮托拉唑在弱酸条件下比奥美拉唑和兰索拉唑相对稳定，与细胞色素P450的抑制作用相比则更强，且不会影响其他药物在肝内的代谢。

1.2 H2-受体拮抗剂

组胺H2-受体位于胃壁细胞的细胞膜上，H2-受体被活化后可以通过细胞内第二信使激活位于细胞壁上的H+-K+-ATP酶分泌胃酸。H2-受体拮抗剂分子药理机理是通过抑制H2-受体的活性来抑制胃酸的分泌。H2-受体拮抗剂是目前消化道溃疡治疗的主要药物，迄今已有第一代的西咪替丁、第二代的雷尼替丁以及第三代的法莫替丁和尼扎替丁等多个系列的药物。

1977年SK&F公司推出了第一个H2-受体拮抗剂——西咪替丁（英文名是Cimetidine，商品名是泰胃美）。上市不久其就挤进了抗消化性溃疡用药市场的前列，并逐渐取代了传统的抗酸类抗消化性溃疡药物，而且在相当长的一段时间内都处于绝对领先地位，被称为抗消化性溃疡药物发展史上的 “泰胃美”革命。但是，随着其他治疗药物的激烈竞争以及西咪替丁其自身不良反应的出现，西咪替丁逐步退去了光环。1981年，大型制药企业葛兰素公司研发了选择性组胺H2-受体可逆性拮抗剂——雷尼替丁（Ranitidine），其因因剂量小、药效好、不良反应少而获得当时人们的普遍接受。雷尼替丁的销量在1986年超过了西咪替丁，进入世界畅销药品行列[8]。然而随着质子泵抑制剂的问世，其医药市场的霸主地位显然已被撼动。

法莫替丁是第三代组胺H2-受体抑制剂，1985年由美国默克公司研发并获批准上市，在当时也进入了世界畅销药行列[9]。除此之外，罗沙替丁（Roxatidine）、尼扎替（Nizatidine）都作为组胺 H2-受体拮抗剂应用于临床，但是其在抗消化道溃疡药物的市场份额极其有限。

1.3 粘膜保护剂

随着对消化性溃疡病理生理学研究的深入，人们已经认识到加强胃粘膜防御功能的重要性，通过加强胃粘膜保护，就能对溃疡的愈合起到积极作用。粘膜保护剂类药物的作用机理不尽相同，代表药物有前列腺素类药、替普瑞酮、枸橼酸铋钾等。

胃粘膜上皮细胞能够不断合成和释放内源性前列腺素（PG），对其自身有较强的保护作用。后来还发现PG类药物还能与细胞膜上的特异性受体结合，可以有效阻断胃酸的分泌。PG类代表药物有罗沙前列醇、米索前列醇、恩前列素、奥诺前列素等。前列腺素类制剂尤其适用于非甾体类抗炎药所致溃疡或应激性溃疡。

替普瑞酮是一种通过直接增加粘液分泌，促进细胞再生的新型胃粘膜保护剂。促进胃粘液的分泌可以维持粘液和流水层的正常结构和功能，从而促进粘膜上皮细胞的再生能力，减轻胃粘膜的受损，并使已受损的胃粘膜甚至溃疡得到恢复，对胃膜起到直接保护作用。临床中可用于治疗消化性溃疡、慢性胃炎、NSAID诱发的胃粘膜损伤等。

2 “五足鼎立”——抗消化性溃疡药物的5大领先品种

随着质子泵抑制剂的衍生开发，奥美拉唑（Omeprazole）、兰索拉唑（Lansoprazole）、泮托拉唑（Pantroprazole）、埃索美拉唑（Esomeprazole）、雷贝拉唑（Rabeprazole）这五类药物已成为抗消化性溃疡药市场的领先品种。奥美拉唑的临床效果非常好，其作用速度快、时间长，而且不良反应也比较少。奥美拉唑是质子泵抑制剂类中最具代表性的药物，于1998年、1999年、2000年连续三年排在全球畅销药之首，2000年其销售额更是超过了62亿美元。奥美拉唑由阿斯利康公司于1987年在瑞典首次上市，后于1989年在美国上市，是最成功的质子泵抑制剂，其世界专利保护于2001年4月到期，美国市场的专利于2001年10月底到期[10]。2001年，作为奥美拉唑的左旋异构体——埃索美拉唑在美国和欧洲国家获准上市，两年后获准在中国上市。近年来，埃索美拉唑在临床上的应用也有了很大的进展。2004年由日本卫材公司开发的雷贝拉唑在印度以注射用方式首次上市，目前已经成为溃疡药物市场的主角。

国内早在1994年就已将奥美拉唑仿制成功。国内生产该药的厂家众多，主要有常州四药制药有限公司、扬州制药厂、湖南制药工业研究所制药厂、海南三叶药业集团有限公司、辽宁锦州药业集团有限公司等40多家企业[11]。

3 新鲜血液——抗消化性溃疡药物家族不断壮大

近几十年的临床研究已经表明质子泵抑制剂具有应用广泛、作用稳定、疗效显著等诸多优点，然而，由于此类药物大多还处在药品专利保护期内，所以价格昂贵，药品的受众面有限。世界各国特别是发展中国家正积极进行仿制，以便能在专利保护期满后即能仿制生产，以满足本国市场用药的需求。随着各大医药企业在抗消化性溃疡治疗方面的积极投入，各种抗消化性溃疡新药正陆续出现[12-14]。

3.1 H2-受体抑制剂与PPIs结合制剂

H2-受体抑制剂与PPIs结合制剂由Santarus公司新开发，其将质子泵抑制剂和H2-受体拮抗剂合二为一，与西咪替丁一样用于治疗出血性溃疡，目前已进入临床Ⅲ期。目前获得美国FDA批准的抗出血性溃疡药物只有西咪替丁，一旦该药获得美国FDA批准，必将与西咪替丁争夺市场。

3.2 幽门螺杆菌疫苗

幽门螺杆菌疫苗由重庆康卫生物科技有限公司研发，是全球首个幽门螺杆菌疫苗，目前已完成Ⅲ期临床研究，即将获得新药批文而上市。其主要剂型是口服冻干粉，具有长效缓释功能，临床研究中表现出良好的免疫原性与安全性。

3.3 盐酸瑞伐拉赞片（Revaprazan）

盐酸瑞伐拉赞片是韩国柳韩公司自主研发的酸泵抑制剂，于2005年得到韩国药监局的批准，用于治疗十二指肠溃疡和胃炎。其在治疗胃溃疡适应症方面已完成临床Ⅲ期研究，治疗反流病和根除幽门螺杆菌适应症也已进入Ⅱ期临床研究。

3.4 艾普拉唑（Ilaprazole）

艾普拉唑是一种新型抑酸剂，由TAP制药公司和ILYANG制药公司联合研制，目前正处于临床Ⅱ期研究。其半衰期比美拉唑更长、具有更强的质子泵抑制活性。

3.5 美洲大蠊醇提物——康复新液

谷慧敏等人通过临床对照研究，首先发现康复新液是治疗消化性溃疡的安全有效药物[15]。翟兴红等人在临床研究中利用康复新液联合奥美拉唑三联疗法，发现康复新液在提高溃疡愈合质量上具有重要作用[16]。许多研究表明，康复新液与其他西药的联合用药治疗效果明显提高，但其临床应用有待进一步深入。

4 结束语

人们生活习惯与饮食卫生都有可能造成严重的消化系统疾病，而其中消化性溃疡疾病更是极大地威胁着人们的健康。消化性溃疡的发病机理极为复杂，至今尚未完全阐明。在中国消化性溃疡治疗的各类药物中，传统中成药占据了半壁江山，但是其市场份额还是较小。这主要与中成药疗效不明确、药理不明确、并且药效作用不明显，只能作为胃肠调理的保护性辅助用药有关。与之相反的是，临床应用中的西药药理作用明确、药效作用显著，应用于消化性溃疡治疗已趋于成熟。消化性溃疡治疗在西药方面的研究，显然已形成了由质子泵抑制剂类、H2-受体拮抗剂、胃粘膜保护剂三大主体药物构成的“三驾马车”格局，在抗溃疡药市场中一直占据着主导地位[14，17-18]。当然，随着药物临床应用研究的进一步深入，以及人们对药物临床治疗要求的提高，这些抗消化性溃疡治疗的主导药物的缺陷也逐渐暴露出来。比如，传统的H2-受体抑制剂的治疗效果会随着治疗产生的抗药性而逐渐变差；一些新型质子泵抑制剂的价格远高于普通药品；质子泵治疗后期存在比较严重的不良反应等。这一系列的现实问题都预示着未来抗消化性溃疡药物的研发方向，那就是寻找H2-受体抑制剂、质子泵抑制剂、抑酸剂和粘膜保护剂的复方制剂。在传统药物的基础上研制标本兼治的新型复方制剂符合现代用药的要求，是未来抗消化性溃疡药物研究的主导方向。