不同诱因噬血细胞综合征患者的临床特征及预后分析

杨学兵，陆雯萍，余先球，施小凤，丁宏胜, 陆益龙

(1. 南通大学附属海安医院重症医学科，江苏 海安 226600； 2. 江苏大学附属医院血液科，江苏 镇江 212001)

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS)是一种严重威胁生命的免疫功能紊乱性疾病，临床主要表现为高热，肝、脾、淋巴结肿大，黄疸，进行性全血细胞减少。HPS分原发性和继发性，成人以继发性为主，多因不同病因致患者体内炎症因子高表达并激活单核-巨噬细胞系统致多脏器损害。该类疾病早期诊断难、病情发展迅速，临床预后差。本研究回顾性分析35例HPS患者临床资料及病情发展规律，为该类患者早诊、早治，改善患者预后提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2013年1月至2018年12月我院及江苏大学附属医院诊治的35例HPS患者，其中男16例，女 19 例，年龄30～80岁，中位年龄61岁。根据HPS患者原发疾病分为EB病毒感染组(12例)、肿瘤相关组(13例)和免疫疾病组(10例)。将EB病毒感染组患者HPS相关临床特征在2周内全面表现者设为早期表现组(5例)，>2周者设为迟发表现组(7例)。EB病毒感染组及肿瘤相关组HPS患者中，对确诊并行干预性治疗120 d内死亡者设为近期死亡组，超过120 d死亡、包括长期存活者为非近期死亡组。参照2004年HPS诊断标准： ① 发热：体温>38.5°C，持续>7 d； ② 脾脏肿大； ③ 血细胞减少(累及外周血两系或三系)：血红蛋白<90 g/L，血小板计数<100×109/L,中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致； ④ 高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症：三酰甘油>3 mmol/L； ⑤ 骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结穿刺可见噬血细胞； ⑥ 血清铁蛋白≥500 μg/L； ⑦ NK细胞活性降低或缺如； ⑧ sCD25升高。符合以上8条指标中5条者确诊。

1.2 方法

入院患者当日抽取静脉血检测以下指标：外周血象(血细胞分析仪)；肝肾功能、血脂及肌酶谱(全自动生化分析仪)；EB病毒-DNA(EB病毒核酸扩增荧光定量检测法)；淋巴细胞免疫分型(流式细胞仪)；肿瘤指标(AFP、CEA、CA125、CA199、CA50)及血清铁蛋白(同位素法)；凝血指标(凝固法)；自身抗体(酶标法)等指标检测。并通过胸腹部CT平扫、B超定位明确患者有无肝、脾、浅表淋巴结肿大及是否合并有肺部感染。血片、骨髓穿刺涂片检查通过光学显微镜进行人工观察分析。

1.3 临床治疗

EB病毒感染组及免疫相关组患者均采用HPS(2004)方案治疗。初始治疗8周：地塞米松10 mg/(m2·d) 2周 、5 mg/(m2·d)2周、2.5mg/(m2·d)2周、1.25 mg/(m2·d)2周。VP16每次 150 mg/m2，2次/周、共 2周；1次/周，共6周。环孢素A 6 mg/(kg·d)，口服，1周后监测血药浓度，后每月监测1次，维持环孢素A血药浓度在200 mg/L左右。HPS发病过程中有神经系统症状者，行脑脊液检查，脑脊液检查异常者予甲氨蝶呤、地塞米松二联鞘注，从第3周开始，每周1次，共4次。维持治疗(9～40周)：地塞米松10 mg/(m2·d)，3 d/2周；VP16每次150 mg/m2，1次/2周；环孢素A同初始治疗，直到40周后。肿瘤相关组HPS依据患者原发性疾病予以相应化疗方案治疗。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 HPS患者临床特征比较

HPS患者均以发热、脾肿大、外周血象变化、高乳酸脱氢酶、低纤维蛋白原、高血清铁蛋白、骨髓中见噬血细胞为主要临床特征。骨髓涂片检查结果显示，35例HPS患者中，骨髓有核细胞增生明显活跃22例，增生活跃13例。所有病例骨髓涂片中均可见吞噬细胞，其形态特征为细胞胞质量丰富、并可见细颗粒、空泡及吞噬的幼红细胞、粒细胞、血小板及细胞碎片，核不规则型多见，核染色质紧密，核仁不明显，该类细胞在骨髓涂片中有核细胞占比为3%～7.5%，EB病毒感染组为(4.61±1.25)%、肿瘤相关组为(4.22±0.93)%和免疫疾病组为(3.51±0.58)%,3组噬血细胞占比差异无统计学意义(F=0.715,P>0.05)。

2.2 不同诱因HPS患者临床各指标比较

EB病毒感染组谷草转氨酶、乳酸脱氢酶水平较肿瘤相关组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，免疫疾病组血小板计数较肿瘤相关组和EB病毒感染组升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，免疫疾病组谷丙转氨酶、谷草转氨酶和乳酸脱氢酶较EB病毒感染组均明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.3 EB病毒感染HPS患者诊断时期及治疗对患者预后影响

结果表明，迟发表现组患者血清白蛋白水平明显低于早期表现组，差异有统计学意义(P<0.01)；谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶水平显著高于早期表现组。见表2。早期表现组血清铁蛋白>20 000 ng/L患者数3例、迟发表现组为7例，迟发表现组患者高血清铁蛋白患者比例显著高于早期表现组(χ2=4.278，P<0.05)；迟发表现组近期死亡患者数(4例)明显高于早期表现组(0例)(χ2=12，P<0.05)。

表1 肿瘤相关组、EB病毒感染组、免疫疾病组HPS患者各指标比较

a：与肿瘤相关组比较，P<0.05；b：与EB病毒感染组比较，P<0.05

表2 EB病毒感染相关HPS早期表现组与迟发表现组各指标比较

2.4 近期死亡组与非近期死亡组各指标水平比较

比较结果显示，近期死亡组患者谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶水平显著高于非近期死亡组患者，而血红蛋白水平明显降低。见表3。近期死亡组及非近期死亡组患者中，血清铁蛋白>20 000 ng/L的患者数分别为6例和8例，近期死亡组高血清铁蛋白患者比例显著高于非近期死亡组(χ2=25.0，P<0.05)。

表3 近期死亡组与非近期死亡组各指标水平比较

2.5 HPS患者预后比较

EB病毒感染组患者近期死亡率(33.3%，4/12例)明显高于肿瘤相关组(15.4%，2/13例)，差异有统计学意义(χ2=25.0，P<0.05)。EB病毒感染组患者死亡原因为感染并多脏器功能衰竭，肿瘤相关组患者死亡原因为严重低蛋白血症并多脏器功能衰竭。EB病毒感染组患者中有2例分别于26个月、32个月后并发急性髓系白血病，1例18个月后并发T细胞淋巴瘤，现仍接受治疗，另3例无病生存。

3 讨论

HPS属于单核细胞巨噬细胞系统的过度反应疾病，早期诊断较难，目前普遍认为继发性HPS以感染、免疫性疾病及继发肿瘤者多见[1]。该类疾病发生多表现为多脏器损害，这与HPS发病过程中患者体内CD8+T细胞、巨噬细胞过度活化并进而降低细胞毒性T细胞(CTL)对抗原提呈细胞的清除，导致患者体内持续存在CD8+T细胞慢性刺激有关[2]。HPS患者临床表现为血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶升高，全血细胞减少及血清白蛋白降低。三组HPS患者中，发热、脾肿大、外周血象变化明显，EB病毒感染相关HPS患者上述临床特征表现更为明显。程艳丽等[3]对28例EB病毒感染相关HPS患者临床资料采用 Logistic回归分析，显示EB病毒感染、CD4/CD8比例倒置是HPS 死亡的高危因素。本研究表明，EB病毒感染相关HPS患者肝、脾、淋巴结肿大，多浆膜腔积液的发生率高于肿瘤相关组和免疫疾病组患者，且EB病毒感染组患者死亡率最高。

乳酸脱氢酶为胞内酶，体内组织细胞出现损伤、破坏增多时会明显升高[4]，且乳酸脱氢酶升高的水平及持续的时间反映了组织损伤的程度[5]。本资料显示三组HPS患者乳酸脱氢酶水平均明显升高，EB病毒感染相关HPS患者乳酸脱氢酶升高更为显著。有资料显示[6]：NK/T 淋巴瘤相关HPS诊断与死亡(最后一次接触)时间间隔为4～701 d，中位时间间隔为15 d。乳酸脱氢酶在HPS、低纤维蛋白原血症和脾肿大与较差的生存率显著相关。高乳酸脱氢酶与HPS患者预后直接相关[7]。另有文献报道：初诊3周内HPS患者血清铁蛋白>11 000 μg/L者的死亡率是<11 000 μg/L患者死亡率的5.6倍[8]。本组病例中，EB病毒相关HPS迟发表现组患者高死亡率及近期死亡HPS患者血清乳酸脱氢酶及铁蛋白均显著升高同样说明这一点。有研究报道，低蛋白血症会减少患者体内自由基中和作用，降低治疗中的药物作用[10]，因此严重低蛋白血症也是EB病毒相关HPS患者近期高死亡率原因之一。

综上所述，HPS患者病情发展迅速，死亡率高，尤其是EB病毒感染HPS患者。早期明确诊断、尽早干预治疗是HPS治疗成功的关键。因此，临床上对发热原因不明，合并有白细胞、血小板计数减少，谷丙转氨酶、谷草转氨酶及乳酸脱氢酶升高的迟发表现HPS患者应及早进行EB病毒筛查及多部位骨髓穿刺涂片检查，可尽早明确EB病毒感染相关HPS诊断并能得到早期有效治疗、提高该类HPS患者治疗效果。