波生坦联合西地那非治疗先天性心脏病合并肺动脉高压患儿的临床疗效及安全性评价

先天性心脏病是一类常见的心脏先天性畸形，近年来，发病率不断上升，先天性心脏病的发病机制是由于在胚胎的发育过程中心脏及大血管的形成出现障碍或未正常发育，导致心脏的解剖结构发生异常，或出生后应自动关闭的通道未能闭合而导致的畸形，具有较高的病死率和致残率[1]。先天性心脏病患儿由于肺循环容量增加，肺血管阻力明显增高，极易导致肺动脉高压，故肺动脉高压是先天性心脏病最严重的并发症之一，严重影响患儿生命质量[2-4]。目前先天性心脏病合并肺动脉高压患儿的首选治疗方式为手术治疗，但受到客观因素如家庭经济以及医疗技术水平的限制，常未能及时手术，从而选择采用药物治疗。波生坦及西地那非是目前先天性心脏病合并肺动脉高压的常用治疗药物，两者联合使用是治疗先天性心脏病合并肺动脉高压的新思路。本研究旨在探讨波生坦联合西地那非治疗先天性心脏病合并肺动脉高压患儿的临床疗效，并对其安全性进行评价，为先天性心脏病合并肺动脉高压患儿的治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 抽取2016年7月—2017年7月我院符合研究要求，确诊为先天性心脏病合并肺动脉高压患儿153例，随机分为3组：波生坦组、西地那非组及联合组，每组51例。纳入标准：根据病史、症状、体征和心脏超声等特殊检查确诊为先天性心脏病的患儿；右心导管及心血管造影等检查确诊为肺动脉高压[肺动脉收缩压≥60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]患儿；年龄>6个月，且<16岁；患儿及其家属对本研究方案知情并签署知情同意书。排除标准：非先天性心脏病相关的其他类型肺动脉高压患儿；近期使用系统药物治疗；肝肾功能损害者；严重消化系统或血液系统异常者；对本研究使用药物过敏者。

1.2 治疗方法 3组患儿均给予基础治疗，包括面罩供氧镇静、纠正水电解质紊乱、抗心律失常治疗、去乙酰毛花苷强心、呋塞米利尿、酚妥拉明扩血管等常规对症支持治疗，进行常规心电监测。波生坦组：给予波生坦片[生产企业：ActelionPharmaceuticalsLtd.(瑞士)，进口药品注册证号：H20110292]，持续4周初始剂量62.5 mg，每日2次；随后增加至维持剂量125 mg，每日2次，餐前或餐后服用均可，早晚各服用1次，每4周复查血常规、肝肾功能和凝血功能，定期随访[5-6]。西地那非组：给予西地那非(生产企业：辉瑞制药，国药准字：H20020527)治疗，根据体重制订药物剂量0.25 mg/kg，每日3次，定期回访，观察其疗效[7]。联合组：采取波生坦和西地那非联合用药，用法和用量均同上，定期回访，观察其疗效及安全性。

1.3 观察指标 ①血流动力学相关指标：主要包括肺血管阻力(PVR)、平均动脉压(MAP)和平均肺动脉压(mPAP)。②心功能相关生化指标：包括N末端脑钠肽前体(NT-ProBNP)、血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，采用荧光酶标免疫法检测。③肺部功能指标：主要包括动脉血氧分压、氧合指数、Borg评分。动脉血氧分压又称二氧化碳分压，是指物理溶解二氧化碳时所产生的张力，其正常值为95～100 mmHg，反映病人吸入气体的氧分压和外呼吸的功能状态；氧合指数正常值为400～500，<300提示肺呼吸功能障碍；Borg评分描述自觉吃力程度，分为0～10级，10级最严重，自觉筋疲力尽[8]。④心功能分级：根据美国纽约心脏病学会(NYHA)1928年提出的一项分级方案，依据患儿自觉活动能力划分为4级，最严重为Ⅳ级(患儿不能从事任何体力活动)[9]。

2 结 果

2.1 3组患儿基本情况 3组患儿性别、NYHA心功能分级、心脏基础疾病、年龄、病程比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 3组患儿基本情况比较

注：PDA为动脉导管未闭；VSD 为室间隔缺损；ASD为房间隔缺损

2.2 3组患儿治疗前后血流动力学相关指标比较 3组患儿治疗后PVR、MAP、mPAP水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，联合组PVR、mPAP显著低于波生坦组和西地那非组(P<0.05)。详见表2。

表2 3组患儿治疗前后血流动力学相关指标比较(±s)

2.3 3组患儿治疗前后心功能相关生化指标含量比较 3组患儿治疗后NT-ProBNP、VEGF含量比较，差异有统计学意义(P<0.05)。联合组心功能相关生化指标含量显著低于波生坦组和西地那非组(P<0.05)。治疗后，3组患儿心功能相关生化指标含量均明显下降(P<0.05)。详见表3。

表3 3组患儿治疗前后心功能相关生化指标含量比较(±s)

2.4 3组患儿治疗前后肺部功能指标比较 3组患儿治疗后动脉血氧分压、氧合指数、Borg评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)。联合组动脉血氧分压、氧合指数显著高于波生坦组和西地那非组，Borg评分显著低于波生坦组和西地那非组(P<0.05)。治疗后3组患儿动脉血氧分压、氧合指数明显上升，Borg评分明显下降。详见表4。

表4 3组患儿治疗前后肺部功能指标比较(±s)

2.5 3组患儿治疗前后心功能分级比较 3组患儿治疗后心功能分级比较，差异有统计学意义(P<0.05)。联合组心功能分级显著优于波生坦组和西地那非组(P<0.05)。详见表5。

表5 3组患儿治疗前后心功能分级比较

3 讨 论

肺动脉高压是先天性心脏病最危险的并发症之一，病人多表现为劳力性呼吸困难、乏力、晕厥、心绞痛、胸痛、咯血、声音嘶哑、下肢水肿、肺动脉瓣区可听到喷射音、收缩期反流性杂音、肝肿大、颈静脉怒张[10]。对于肺动脉高压的诊断标准尚未统一，目前临床上多主张病人在静息状态下mPAP≥20 mmHg为显性肺动脉高压，运动时mPAP≥30 mmHg为隐性肺动脉高压[11]。目前，先天性心脏病合并肺动脉高压的治疗仍是临床的重大难题之一，其社会知晓率极低，漏诊率、误诊率较高，自然预后极差，其发病以儿童居多，对患儿的生命造成严重威胁。因此，积极寻求有效的途径，缓解并改善肺血流所导致肺血管结构重建和肺动脉高压的形成，对于先天性心脏病病人预后有着重要意义。

目前，对于先天性心脏病合并肺动脉高压的临床治疗，传统治疗药物主要包括α1-受体阻滞剂、α2-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、腺苷和镁离子等，同时临床上出现了前列环素、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、一氧化氮及其供体等治疗药物以逆转肺血管重构[12-14]。国内外相关文献表明，波生坦是一种特异性双重内皮素受体拮抗剂，对ETA和ETB受体均具有亲和作用，其中与ETA受体的亲和力稍高，波生坦可降低全身血管以及肺血管阻力，以增加心脏输出量而未增加心率，在一定程度上逆转肺血管和右心室肥大[15-18]。西地那非是一种特异性磷酸二酯酶-5的选择性抑制剂，其能选择性地舒张肺血管，缓解并改善病人肺血管结构重建，并且抑制肺动脉高压的形成，西地那非于2005年被美国批准应用于肺动脉高压的临床治疗，国内对于其在肺动脉高压的应用较少[19-21]。在本研究中，患儿在经过治疗后，波生坦组与西地那非组血流动力学相关指标、心功能相关生化指标、肺部功能指标均与治疗前对比有明显的改善，表明波生坦与西地那非对改善先天性心脏病合并肺动脉高压的临床症状具有一定的作用。然而，只采用单药治疗对改善患儿症状仍具有一定的局限性。同时，本研究结果表明，联合组患儿PVR、mPAP、NT-ProBNP、VEGF、动脉血氧分压、氧合指数以及Borg评分的改善程度明显高于单纯使用波生坦组与西地那非组，结果提示波生坦联合西地那非治疗先天性心脏病合并肺动脉高压患儿能显著改善血流动力学相关指标和患儿肺部功能，两者联合应用能够更显著地发挥波生坦与西地那非扩张肺血管的作用，明显改善肺血管阻力，缓解肺动脉高压。

综上所述，波生坦联合西地那非治疗先天性心脏病合并肺动脉高压患儿，能够在一定程度上改善患儿肺血管结构重建和肺动脉高压的形成，临床疗效较好。