普罗布考联合瑞舒伐他汀对冠心病PCI术后病人肾功能及MCP-1、sICAM-1、sVCAM水平的影响

冠心病是由于冠状动脉粥样硬化引发血管腔狭窄，心肌缺氧、缺血甚至坏死从而导致的心脏病，是中老年人群中常见的一种心血管疾病，其诱因及危险因素较多，对病人的生活质量产生极大影响[1]。冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)是临床治疗冠心病的主要手段，但手术过程中对比剂的使用会对病人肾脏造成损伤，甚至诱发对比剂肾病(contrastinduced nephropathy，CIN)，同时引起机体炎症反应，血管内皮细胞受损，一定程度上影响病人预后[2]。瑞舒伐他汀是目前调脂作用较强的一种他汀类药物，除调脂外还可抑制血栓形成，改善血管内皮功能，降低炎症反应[3]。有研究报道，普罗布考(畅泰)具有较强的抗氧化作用，同时能够对抗炎症反应，调节血管内皮功能，在减轻PCI术后肾损伤方面有积极作用[4]。本研究探讨普罗布考联合瑞舒伐他汀对冠心病PCI术后肾功能及单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein1，MCP-1)、可溶性细胞间黏附分子1(soluble intercellular adhesion molecule1，sICAM-1)、可溶性血管细胞黏附分子(soluble vascular cell adhesion molecule，sVCAM)水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年7月—2017年10月我院心内科收治的114例择期行PCI术的冠心病病人作为研究对象，其中男59例，女55例；年龄47～75(63.42±6.32)岁；病程1～14(5.69±1.21)年；美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级：1级39例，2级44例，3级31例。入选标准：所有病人均符合《心血管疾病诊疗指南》中冠心病相关诊断标准[5]；符合PCI手术指证；PCI术前10 d内未使用他汀类药物或普罗布考；心率>80次/min。排除标准：NYHA心功能3级以上；收缩压<100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压<60 mmHg；肾小球滤过率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2)；合并严重心、肝、肾等功能不全；合并严重传染性或感染性疾病；对瑞舒伐他汀、对比剂或普罗布考等研究所用药物有过敏反应。采用随机数字表法将病人分为对照组和观察组，每组57例。两组性别、年龄、病程、NYHA心功能分级等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医学伦理委员会批准，病人及家属签署知情同意书。

1.2 方法 两组病人入院后均根据具体病情酌情给予抗凝剂、利尿剂、硝酸酯类、β-受体阻滞剂等药物，并于PCI术前嚼服阿司匹林(生产厂商：北京太洋药业有限公司，批准文号：国药准字H11020838，规格：每片300 mg)300 mg，口服氯吡格雷(生产厂商：深圳信立泰药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20120018，规格：每片300 mg)300 mg。对照组于术前1 d与术后3 d给予瑞舒伐他汀钙片(生产厂家：南京正大天晴制药有限公司，批准文号：国药准字H20080670，规格：每片10 mg)口服，每次5 mg，每日1次。观察组在对照组基础上于术前1 d与术后3 d加用普罗布考片(生产厂家：颈复康药业集团有限公司，批准文号：国药准字H10960161，规格：每片0.25 g)口服，每次0.5 g，早晚各1次。两组术后6 h均给予生理盐水1 mL/(kg·h)静脉输注。

1.3 观察指标

1.3.1 肾功能指标 治疗前及术后3 d抽取两组空腹肘静脉血3 mL，酶学方法分别测定血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿酸(uricacid，UA)及尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平，并采用肾脏病饮食改良公式(MDRD)计算eGFR。

1.3.2 CIN发生率 术后3 d 病人Scr水平与治疗前比较升高25%以上，或绝对值升高44.2 μmol/L以上可确定为CIN，统计两组CIN发生率，并于术后1周复检，如发生急性肾衰竭，则进行透析治疗。

1.3.3 血清炎症因子水平 治疗前及术后3 d抽取空腹肘静脉血5 mL，4 ℃ 2 500 r/min离心10 min，酶联免疫吸附实验(ELISA)测定血清MCP-1、白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)及白细胞介素-10(IL-10)水平，ELISA双抗体夹心法测定血清髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)水平，测定步骤严格参照试剂盒说明书进行。

1.3.4 血清sICAM-1、sVCAM、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平 治疗前及术后3 d抽取空腹肘静脉血5 mL，2 500 r/min离心10 min，ELISA法测定血清sICAM-1、sVCAM、MMP-2及MMP-9水平，测定步骤严格参照试剂盒说明书。

1.3.5 主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE) 治疗期间观察两组不良心血管事件，如再发性心肌梗死、严重心力衰竭、顽固性心肌缺血、恶性心律失常等发生情况。

2 结 果

2.1 两组肾功能指标比较 术前，两组Scr、UA、BUN及eGFR水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。术后3 d，两组UA水平均明显降低(P<0.05)，观察组Scr、BUN均无明显变化(P>0.05)，对照组则明显升高(P<0.05)，观察组Scr、UA、BUN均明显低于对照组(P<0.05)，两组eGFR组内及组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组肾功能指标比较(±s)

2.2 两组CIN发生率比较 术后3 d，观察组出现2例CIN，发生率为3.51%；对照组出现6例CIN，发生率为10.53%；两组比较差异无统计学意义(χ2=1.930，P=0.165)。术后1周复检，两组均未出现肾衰竭，Scr恢复至术前水平。

2.3 两组血清炎症因子水平比较 术前，两组血清MCP-1、IL-6、IL-10、MPO水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。术后3 d，两组MCP-1、IL-6、IL-10、MPO水平均明显降低(P<0.05)，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组血清炎症因子水平比较(±s)

2.4 两组血清sICAM-1、sVCAM、MMP-2、MMP-9水平比较 术前，两组血清sICAM-1、sVCAM、MMP-2、MMP-9水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；术后3 d，观察组sICAM-1、sVCAM水平均明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，对照组则无明显变化(P>0.05)；术后3 d，观察组sICAM-1、sVCAM、MMP-2、MMP-9水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组血清sICAM-1、sVCAM、MMP-2、MMP-9水平比较(±s) μg/L

2.5 两组MACE发生率比较 治疗期间，观察组MACE发生率为5.26%，低于对照组的19.30%，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组MACE发生率比较 例(%)

3 讨 论

冠心病是常见的心血管疾病之一，目前临床主要治疗手段为PCI，扩张心外膜冠状动脉，从而缓解冠状动脉狭窄，但由于对比剂的肾毒性作用及机械性因素，术后病人肾小管细胞坏死或产生间质性炎症，严重时可导致CIN[6]。此外，对比剂作用下病人体内尿酸盐增加，沉积于肾小管，引发肾小管受损，同时引起氧自由基释放，导致内皮细胞损伤加重，血清sICAM-1、sVCAM水平升高，与白细胞黏附因子发生作用，极易引发心肌缺血再灌注，MMP-2、MMP-9在该过程中发挥重要作用[7]。介入治疗中常发生粥样斑块脱落或微小血栓形成，与炎性物质等阻塞远端血管，导致冠状动脉血流不能恢复，损伤内皮细胞，使微循环障碍加重[8]。有研究显示，血管内皮细胞受损时血清炎症因子MCP-1、IL-6等水平升高，而PCI术后内皮受损，炎症反应增加，进一步加重病人肾脏及血管内皮功能损伤[9]。因此，积极的术前干预及术后治疗对病人预后恢复有重要意义。

瑞舒伐他汀具有较强的降脂效果，能够降低血小板聚集，抑制平滑肌增殖及血栓形成，对抗炎症反应，还可通过促进一氧化氮释放，降低内皮素水平，达到改善血管内皮功能的效果[10]。有研究报道，临床应用瑞舒伐他汀可降低病人MACE发生率，推测与其有效调节血脂代谢有关[11]。普罗布考能够通过降低胆固醇及低密度脂蛋白含量调节血脂代谢，同时具有显著的抗氧化及抗动脉粥样硬化作用，消解粥样斑块，调节血管内皮功能[12-13]。有研究显示，普罗布考的抗氧化应激及抗炎作用对于减轻PCI术后获得性肾损伤，降低MACE发生率有重要意义[14-15]。有研究报道，阿托伐他汀与普罗布考联用能够降低UA，改善eGFR，有效保护肾功能，降低CIN的发生率[16]。但普罗布考联合瑞舒伐他汀治疗PCI术后冠心病的研究较少，关于二者对病人肾功能及血清炎症因子水平的影响研究更少。

本研究结果显示，术后3 d，两组UA水平均明显降低，观察组Scr、BUN水平无明显变化，对照组明显升高，且观察组Scr、UA、BUN均明显低于对照组，两组eGFR组内及组间比较差异均无统计学意义，表明普罗布考联合瑞舒伐他汀能够降低UA水平，促进Scr、BUN水平恢复，有效保护PCI术后冠心病病人肾功能，推测与普罗布考的强效抗氧化作用及二者的抗炎作用有关。术后3 d，两组CIN发生率均较低，且无明显差异，推测可能与本研究纳入病例数量较少有关。相关研究显示，多数冠心病病人PCI术后炎症反应明显增加，从而诱发MACE[17]。本研究结果提示，术后3 d，两组血清MCP-1、IL-6、IL-10、MPO水平均明显降低，且观察组明显低于对照组，表明采用二者联合治疗的方案对冠心病病人PCI术前及术后进行干预，能够明显降低血清炎症因子水平，减轻炎症反应；观察组MACE发生率明显低于对照组，表明二者联用能够降低PCI术后MACE发生率，推测与二者抗炎及降脂作用有关。此外，本研究结果还提示，术后3 d观察组sICAM-1、sVCAM水平均明显降低，对照组无明显变化，观察组sICAM-1、sVCAM、MMP-2、MMP-9水平均明显低于对照组，表明二者联用能够有效抑制血管及细胞间黏附因子的生成，改善血管内皮功能，保护血管内皮细胞。

综上所述，普罗布考联合瑞舒伐他汀能够调节PCI术后冠心病病人的肾功能指标，有效保护肾功能，降低血清MCP-1、sICAM1、sVCAM水平，减轻病人炎症反应，保护血管内皮细胞，降低CIN与MACE发生率。但本研究病例选取数量相对较少，研究时间较短，以后还应增加病例数量，延长观察时间，对二者的服用剂量及长期疗效进行深入研究来加以证实。