低分子肝素钙联合硫酸氯氢吡格雷治疗进展期脑梗死的效果及对脑血流动力学的影响

杨 隽 杨中杰

1)确山县第一人民医院内二科，河南 确山 463200 2)河南省中医院(河南中医药大学第二附属医院)影像科，河南 郑州 450000

目前，进展期脑梗死的临床治疗仍以抗凝、抗血小板聚集药物为主，硫酸氯氢吡格雷、低分子肝素均是临床常用的抗凝、抗血小板药物，前者有血管内皮保护作用，可抑制血小板聚集，并能稳定易损斑块，在继发性脑损伤的防治中亦发挥一定临床价值[1-2]。低分子肝素则具有出血风险低、安全性良好等优势，且抗凝效果呈量效关系，不仅溶栓效果明显，且具持续抗血栓形成作用，临床应用为广泛[3-6]。既往临床单独采用抗血小板药物或抗凝治疗进展期脑梗死时，并未取得满意效果，仍未能有效阻止进展期脑梗死发展成脑梗死[7-10]。近年来，有研究联合应用抗血小板级抗凝药物治疗进展期脑梗死并取得满意效果，但仍需大量临床研究予以持续补充及完善[11-15]。本研究采集病例并拟以前瞻性对照研究方式分析低分子肝素钙联合硫酸氯氢吡格雷治疗进展期脑梗死的效果及对脑血流动力学的影响，旨在为进展期脑梗死的临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料选取确山县第一人民医院2017-03-2019-03收治的进展期脑梗死患者120例，按随机数字表法分为观察组与对照组各60例。观察组男43例，女17例；年龄(58.37±10.61)岁；合并动脉狭窄31例；美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)：0～6分27例，7～15分25例，≥16分8例；牛津郡社区卒中计划(OCSP)分型：完全前循环梗死(TACI)16例，部分前循环梗死(PACI)26例，后循环梗死(POCI)18例；左侧梗死27例，右侧梗死24例，双侧9例。对照组男40例，女20例；年龄(59.01±8.94)岁；合并动脉狭窄29例；NIHSS评分0～6分27例，7～15分23例，≥16分10例；OCSP分型TACI I 18例，PACI 28例，POCI 14例；左侧梗死29例，右侧梗死20例，双侧11例。2组性别、年龄、脑梗死严重程度级OCSP分型、梗死部位等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入与排除标准纳入标准：(1)符合进展期脑梗死诊断要求，并有头颅CT或MRI等影像学检查佐证；(2)发病至接受治疗时间≤48 h；(3)均为首次发病；(4)知晓研究内容并自愿签署研究知情同意书；(5)本研究通过医院伦理委员会。排除标准：(1)既往有脑血管疾病史；(2)合并低分子肝素、硫酸氯氢吡格雷禁忌证患者；(3)合并严重不可控的高血压或糖尿病患者；(4)合并出血性疾病或有出血倾向患者。

1.3方法2组均参照相关指南[4]予以规范化诊治，对照组给予低分子肝素(广东天普生化医药股份有限公司，)，剂量0.6 mL，于脐旁2 cm皮下注射，12 h/次；观察组在对照组基础上联合硫酸氯氢吡格雷(法国Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC，100 mg/片)，100 ng/次，bid，2组疗效均为2周。

1.4观察指标2组患者均分别于治疗前、治疗后采用美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)对神经功能缺损情况进行评价，参照治疗前后NIHSS评分评价临床疗效；同时分别于治疗前后采用经颅多普勒彩色超声测定患侧脑动脉各分值平均血液速度(Vm)；并统计药物不良反应发生率。

1.5疗效标准参照文献[7]将NIHSS评分减少情况按≥46%、18%～45%、<18%或增加分为显效、有效、无效三个等级，总有效率为(显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.12组临床疗效比较观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.22组脑血流动力学比较2组治疗前脑动脉各分支左右侧平均血流速度对比无显著性差异(P>0.05)；2组治疗后脑动脉各分支平均脑血流速度均上升(P<0.05)；研究组脑动脉各分支平均血流速度上升幅度显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.32组预后情况比较治疗前，2组BI指数、mRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组BI指数均显著上升(P<0.05)，mRS显著下降(P<0.05)；且观察组BI指数高于对照组，mRS评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.42组不良反应发生率比较观察组恶心2例，呕吐2例，不良反应发生率5.00%，对照组疲乏2例，不良反应发生率3.33%。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.258，P=0.611)。

表1 2组临床疗效比较 [n(%)]

表2 2组脑血流动力学比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表3 2组预后比较 分)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3 讨论

研究指出，受血栓扩大延长、血栓在形成、脑水肿进展、脑组织灌注损伤等多因素影响，多达30%的缺血性脑卒中患者发病后神经功能存在持续恶化现象，且多见于发病48 h内，受脑梗死影响，颅内血流量减少，血栓延长、缺血半暗带区域及梗死面积进一步扩大，患者神经功能缺损程度呈持续、阶梯型加重[16-20]。低分子肝素作为多糖链构成的化合物，具有生物利用度高、生物半衰期长等优势，当药物经皮下注射注入机体后，以钙盐形式在血液循环中循环，不影响血管通透性，亦不对局部细胞间毛细血管的钙胶质产生减少作用；同时被血管内皮细胞吸收，广泛分布于血管内皮细胞，促进其产生t-PA，促纤溶；可通过对血液黏度、纤维蛋白原级红细胞比积的改善达到改善脑血流动力学的目的；且低分子肝素还可与血管内膜结合，加速内源性氨基多糖释放，发挥抗血栓作用，是临床应用广泛的抗凝药物[21-25]。但单一使用抗凝药物干预进展期脑梗死并未取得显著疗效。

硫酸氯氢吡格雷则是临床应用广泛的抗血小板聚集药物，作为第二代ADP受体拮抗剂，其在阻滞血小板黏附、抑制血小板聚集上有显著优势26-27]。本研究将其与低分子肝素联合应用于进展期脑梗死患者，结果显示，联合硫酸氯氢吡格雷的观察组总有效率显著高于对照组，脑血流动力学的改善情况及预后情况显著优于对照组。究其原因，硫酸氯氢吡格雷经小肠吸收后，部分药物可经肝脏细胞色素P450激活，活化巯基基团可与血小板表面P2Y12受体永久性结合，并产生不可逆性改变，有效抑制花生四烯酸、凝血酶等诱导的血小板聚集，口服3 h内即可起效，起效迅速，可若持续服药3～5 d便可达到稳定血药浓度，药效可持续90 d[28-30]，与低分子肝素可发挥一定协同作用，故联合应用效果更显著。同时，研究还显示，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示联合低分子肝素不增加安全性风险。

低分子肝素钙联合硫酸氯氢吡格雷治疗进展期脑梗死疗效更佳，可显著改善脑血流动力学，更利于预后，且安全性良好。