不对称皮层血管征预测急性脑梗死静脉溶栓后出血转化

刘勇林 卢节开 王雅芝 陈仰昆

东莞市人民医院神经内科，广东 东莞 523000

目前，应用重组组织纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)进行静脉溶栓(intravenous thrombolysis，IVT)是治疗发生在4.5 h内的急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)的有效方法[1-2]。出血转化(hemorrhagic transformation，HT)是IVT的主要并发症，其中症状性出血转化(symptomatic hemorrhagic transformation，sHT)发生率为3%～7%，是IVT不良预后的独立危险因子[3-4]，是接受rt-PA静脉溶栓患者7～10 d内死亡的主要原因[5]。HT的危险因素主要为年龄、基线美国国立卫生研究院卒中评分(National Institute of Health stroke score，NIHSS)、基线血糖水平、基线收缩压、发病至治疗时间(onset to treatment time，OTT)、心房纤颤、CT的早期缺血征象等[6-8]。磁共振(magnetic resonance，MR)磁敏感成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)正越来越广泛应用于AIS的诊断中，SWI相中的不对称皮层血管征(asymmetrical cortical vessel sign，ACVS)反映梗死部位低灌注，并与脑梗死90 d不良预后有关[9-10]，但尚无ACVS与HT关系的相关研究。本研究旨在探讨ACVS与急性前循环脑梗死IVT后早期HT的关系。

1 资料与方法

1.1病例收集本研究纳入201-01―2018-12入住东莞市人民医院接受rt-PA 静脉溶栓治疗的AIS患者。入选标准：(1)>18岁；(2)MRI证实为前循环AIS；(3)发病4.5 h以内并采用rt-PA治疗；(4)改良Rankin评分(mRS)≤1；(5)有MRI-SWI检查。排除标准：(1)弥散加权成像(DWI)未发现急性病变；(2)MRI证实后循环AIS；(3)IVT后桥接血管内治疗。

1.2变量收集临床资料主要收集人口统计学数据，包括年龄、性别、高血压史、糖尿病、吸烟、房颤和既往卒中、NIHSS评分、OTT、基线血压以及实验室检查资料(包括血小板、血糖等)。所有患者均于发病72 h内完成头颅MR(3.0T，Skyra，Siemens Medical，Germany)检查，包括T1加权成像(T1WI)、T2加权成像(T2WI)、液体衰减反转恢复成像(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)、弥散成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、SWI和磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)。

1.3ACVS的定义ACVS定义为在SWI中，一侧半球出现较另一侧半球更多或更大的低信号的血管影像[11]。典型ACVS见图1。

1.4HT定义按影像学 CT 表现将 HT 分为出血性梗死(hemorrhagic infarction，HI)和 实质性血肿(parenchymal hematoma，PH)。HI 被定义为无占位效应的瘀点性梗死，包括 HI1型(小的瘀点状出血)和HI2型(融合的瘀点状出血)；PH被定义为具有占位效应的出血，包括 PH1型(血肿面积小于等于梗死区域 30%伴轻 度占位效应)和 PH2型(血肿面积大于梗死区域 30%伴明显占位效应或梗死灶远隔部位的出血)[12]。sHT定义为NIHSS评分增加≥4 分[13]。

本研究经医院伦理委员会批准。所有受试者均按照《赫尔辛基宣言》获得知情同意。

1.5统计学处理采用SPSS 20.0软件(v.20.0，SPSS Inc.，Chicago，IL，USA)进行统计分析。符合正态分布的连续变量以均值±标准差表示，非正态分布变量以中位值(四分位间距)表示。变量比较采用t检验、卡方检验或Fisher精确检验。将单变量分析中P<0.05的变量纳入二元多变量Logistic回归。统计学意义定为P<0.05(双侧)。

2 结果

2.1一般资料276例AIS患者在发病4.5 h内接受rt-PA静脉溶栓治疗。其中，131例患者因以下原因被排除：(1)IVT后桥接血管内治疗(n=2)；(2)基线mRS≥2 (n=2)；(3)未能完成MR检查 (n=19)，4)DWI未发现急性梗死病灶(n=15)，4)后循环AIS(n=53)，5)未行SWI扫描(n=40)。因此，共145例患者纳入本研究。纳入组与排除组年龄[(62.2±12.2)岁vs (62.2±11.9)岁，P=0.987)、性别(男性，66.2% vs75.0%，P=0.127)、基线NIHSS[7(4～11)vs 6(4～11)，P=0.391]、OTT[(206.4±57.1)min vs(195.2±54.2)min，P=0.391)]差异无统计学意义。35例(24.1%)患者在MRI 的SWI成像上表现为ACVS。43例(42.2%)患者出现出血转化，其中，H1型28例，H2型11例，PH1型2例，PH2型2例，sHT2例。人口学和临床特征见表1。

表1 人口学与临床特征 [n(%)]

图1 男性，46岁，因右侧肢体乏力4 h入院 急诊头颅CT未见出血(图A)，予阿替普酶静脉溶栓治疗；第2天头颅MR-DWI显示左侧基底节区、额叶急性脑梗死(图B)；SWI显示左侧大脑中动脉供血区增多、增宽的血管影(不对称皮层血管征，ACVS)(图C，白色箭头)；SWI显示左侧基底节区低信号病灶(图C，空心箭头)，复查头颅CT显示相应位置高密度病灶(图D，白色箭头)，明确为出血转化(HI1型)

2.2单因素分析选取年龄、性别、基线NIHSS、高血压史、糖尿病史、吸烟史、房颤、缺血性卒中史、抗血小板药物使用史、发病-溶栓时间、入院时血小板计数、入院时血糖、入院时收缩压、入院时舒张压、严重大动脉狭窄、不对称皮层血管征纳入分析。结果显示，基线NIHSS(P<0.001)、房颤(P<0.001)、入院时血小板计数(P=0.003)、入院时收缩压(P=0.009)、入院时舒张压(P=0.032)和ACVS差异有统计学意义(P=0.002)。见表2。

2.3Logistic回归分析将单因素分析中P<0.05的参数纳入Logistic回归方程，结果显示，血小板计数(OR=0.998，95%CI=0.978～0.999，P=0.025)、NIHSS (OR=1.096，95%CI=1.007～1.192，P=0.034)、房颤(OR=4.682，95%CI=1.920～11.418，P=0.001)和ACVS(OR=2.960，95%CI=1.208～7.250，P=0.018)与静脉溶栓后出血转化存在显著关系(P<0.05)。Logistic回归结果见表3。

3 讨论

HT可以是缺血性卒中病程中自然转归的结果，发生率约为8.5%[14]。rt-PA静脉溶栓可增加HT尤其是sHT发生率，在ECASS-Ⅱ研究中，溶栓组sHT发生率为对照组的2.5倍，PH2型发生率为对照组的10倍[13]。不同的研究报道的溶栓后 HT发生率存在差异，可能与研究方法、研究对象(种族差异及是否应用抗栓药物等)、影像学检查的类型和时机等因素有关[14]。本研究的HT发生率42.2%，与既往研究所报道的结果相符[15-25]。HT的发生与多种机制有关，包括血脑屏障受损、局部炎性反应、缺血再灌注(氧化应激)和侧支循环的建立等[26]。近年来很多研究探讨了溶栓后 HT的危险因素，包括卒中严重程度(NIHSS评分)、患者特征(年龄、血压、血糖等)、血压变异性、脑微出血、心房颤动史、抗栓药物的应用、白质疏松、粒细胞-淋巴细胞比率等[6，14，27-35]。本研究中，心房颤动为HT的主要危险因素(OR=4.682，P=0.001)，卒中严重程度(NIHSS评分)也与HT明显相关(OR=1.096，P=0.034)，与既往研究相符。但年龄、血压、血糖、抗栓药物应用等未显示与HT有显著关系，可能与本研究样本数较小有关。

表2 静脉溶栓后出血转化危险因素的单因素分析 [n(%)]

表3 静脉溶栓后出血转化危险因素的多元回归分析

MR的SWI序列对脱氧血红蛋白和含铁血黄素等顺磁性物质高度敏感[36-37]，能够提供区域灌注状态的间接信息。近年来，SWI上的不对称皮质血管征(ACVS)被证实与AIS患者预后不良有关[9-10]。ACVS的存在被推测与脱氧血红蛋白的增加有关[37-38]，导致血氧饱和度降低[39]。一些研究表明ACVS可以作为低灌注的指标[40]。而低灌注、缺氧导致血脑屏障破坏，是HT的可能发病机制[26]。因而我们推断，ACVS的存在可预测HT。本研究中，ACVS与HT显著相关(OR=2.960，P=0.018)，这符合我们的假设。提示对于存在ACVS的接受IVT的AIS患者，具有较高可能性出现出血转化，应动态复查头颅CT或MR以及早识别HT。既往文献报道，ACVS多见于存在颈内动脉或大脑中动脉重度狭窄的病例中[40]，故本研究只纳入前循环的AIS。本研究显示，严重大动脉狭窄与HT无显著关系，这可能与侧支循环的建立有关系，良好的侧支循环能代偿梗死后低灌注[41]，从而减少血脑屏障破坏。由于本研究属于回顾性研究，且样本量相对较少，ACVS对预测HT的作用有待大型前瞻性研究进一步证实。