利奈唑胺联合抗结核药物治疗重症结核性脑膜炎临床观察

乔 凯 尚丹鹤 李 静 贾宝辉

1)郑州市第六人民医院，河南 郑州 450000 2)郑州市中心医院，河南 郑州 450000

结核性脑膜炎是一种最为严重的肺外结核疾病，常造成中枢神经系统的感染和损伤，由于结核性脑膜炎早期临床症状隐匿、病理机制不清以及缺少早期诊断方法等，因此在有效的诊断和治疗上都会存在问题，很多患者发展为重症结核性脑膜炎，其预后往往不佳，导致严重的神经系统后遗症，甚至死亡[1-4]。目前结核性脑膜炎的治疗仍以常规抗结核方案药物为主，对于重症结核性脑膜炎的疗效及预后不满意，利奈唑胺是一种人工合成的唑烷酮类抗生素，多用于革兰阳性菌感染的治疗，可有效通过血脑屏障，保证药物在脑脊液的有效浓度而发挥抑菌作用[5-8]。本研究通过观察利奈唑胺与常规抗结核药物对重症结核性脑膜炎患者的疗效，为其临床治疗提供依据。

1 对象及方法

1．1研究对象选取2015-07-2018-06郑州市第六人民医院收治的84例重症结核性脑膜炎患者作为研究对象，结核性脑膜炎符合以下条件之一者即诊断为重症结核性脑膜炎：(1)明显意识障碍；(2)持续高热，反复惊厥；(3)合并急性血行播散型肺结核；(4)持续颅内高压，并排除合并脑出血、颅内肿瘤、心肝肾功能严重异常HIV检测阳性以及半年内接受过利奈唑胺治疗的患者。随机数字法将所有研究对象分为观察组和对照组，观察组43例，男25例，女18例，年龄24～58(38.43±6.81)岁。对照组41例，男23例，女18例，年龄26～57(37.19±6.45)岁。2组一般资料的差异无统计学意义(P>0.05)，患者及家属均签署知情同意书。

1．2治疗方法2组均给予控制颅内压、脱水、营养脑神经等对症治疗，并采用常规抗结核药物治疗方案，包括口服利福平片(常州制药厂有限公司，国药准字H32021677)，0.6 g/d，早晨空腹顿服；口服异烟肼片(天津力生制药股份有限公司，国药准字 H12020232)，每次15 mg/kg，2～3 次/周；口服吡嗪酰胺片(沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022354)，每次30 mg/kg，早晨空腹顿服；口服盐酸乙胺丁醇片(特一药业集团股份有限公司，国药准字H44023635)，每次15 mg/kg，早晨空腹顿服。观察组在此基础上口服利奈唑胺片(美国Pfizer Pharmaceuticals LLC公司，批准文号H20130609)，0.6 g/次，2 次/d。2组均治疗4周。

1．3观察指标(1)格拉斯哥昏迷指数(Glasgow coma scale，GCS)评分，记录2组治疗前后GCS评分。(2)脑脊液生化指标评价，2组治疗前后分别检测脑脊液白细胞数、葡萄糖、蛋白质以及氯化物等生化指标水平。(3)C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)、神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE)、神经生长因子(Nerve growth factor，NGF)评价，ELISA法检测2组脑脊液CRP、NSE和NGF水平。

2 结果

2．12组GCS评分比较观察组治疗后GCS评分明显改善，并显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组GCS评分比较分)

2．22组脑脊液生化指标比较观察组治疗后各脑脊液生化指标均有明显改善，并且白细胞数和蛋白质水平低于对照组，而葡萄糖和氯化物水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组脑脊液生化指标比较

注：与治疗前相比，*P<0.05

2．32组脑脊液CRP、NSE和NGF比较观察组治疗后脑脊液CRP、NSE和NGF均明显改善，并且上述指标水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组脑脊液CRP、NSE和NGF比较

注：与治疗前相比，*P<0.05

3 讨论

结核性脑膜炎是由于结核杆菌经血行进入机体脑膜和脑实质等而导致的中枢神经系统感染，是一种较为严重的炎症反应性疾病，临床治疗并无特异性药物，仍以利福平片、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等常规抗结核药为主，其中利福平和乙胺丁醇仅能部分通过血脑屏障，因此难以达到足够的血药浓度，抗结核效果无法得到保证，并且随着疾病的不断发展，患者脑脊液循环出现障碍，蛋白质浓度增高，同时脑膜的炎性反应也会使颅内压升高，形成梗阻性脑积水，患者脑实质会受到严重损害，表现为脑膜刺激征、精神症状以及颅内感染等症状和体征明显加重[9-12]。常规抗结核药物无法很好地达到治疗目的，预后结果一般较差，临床目前多采用抗感染药物与常规抗结核药物联合使用，提高治疗效果[13-16]。

利奈唑胺是一种唑烷酮类抗生素，抗革兰阳性菌的能力强，通过抑制RNA翻译过程，而达到抑制结核杆菌蛋白质合成的目的，其还具有无交叉耐药性的特点，可有效保证药物作用效果[17-22]，并且利奈唑胺还可正常通过血脑屏障，维持病灶区域的药物浓度，对于改善结核性脑膜患者的病情具有重要作用[23-26]。本研究发现，观察组治疗后GCS评分明显改善，并且明显高于对照组，同时观察组治疗后脑脊液白细胞数、葡萄糖、蛋白质和氯化物等生化指标均有明显改善，并且白细胞数和蛋白质水平低于对照组，葡萄糖和氯化物水平高于对照组，这与以往研究结果相符[27-30]，说明利奈唑胺可有效在脑组织中发挥抑制结核杆菌活性和抗炎症反应的作用，与常规抗结核药物联合使用可显著性减少脑脊液白细胞数和蛋白质含量，并明显提高葡萄糖和氯化物含量，对于减轻患者颅内感染程度具有重要作用，可有效控制疾病病情，缓解临床症状和体征[31]。

CRP、NSE和NGF是评估结核性脑膜炎疾病进展及预后重要指标[32-34]，其中CRP机体在炎症反应时产生的一种急性相蛋白，可通过血脑屏障，当结核性脑膜炎患者中枢神经系统发生感染及损伤时，其水平显著升高[35-37]；NSE是细胞能量代谢活动中参与糖酵解过程的一种关键蛋白酶，多存在于神经元和神经内分泌细胞内，当机体神经细胞受到损害时，其会大量进入脑脊液和血液中[38-39]；NGF是调节神经元发育、分化、生长、再生和功能特性的一种关键调节因子，与神经系统感染密切相关，也是治疗结核性脑膜炎的药物作用靶点[40-42]。本研究发现，观察组治疗后脑脊液CRP、NSE和NGF均显著性降低，并明显低于对照组，说明利奈唑胺能够通过血脑屏障发挥药效，有效控制神经系统炎症反应，并加速受损神经细胞和组织的修复，积极避免颅神经继发损害，改善患者脑膜炎症状[43]。

利奈唑胺联合常规抗结核药物治疗可改善重症结核性脑膜炎患者脑脊液各项指标水平，有效促进临床症状和体征的恢复。