Graves 病与亚急性甲状腺炎FT4/FT3 比值差异性研究

胡永宾 单鹏飞 杨 欣 周迪夷

甲状腺毒症是指机体暴露于过高甲状腺激素水平下发生的一组临床综合征，临床表现为多系统兴奋性增高及代谢加快。甲状腺毒症的病因主要分损毁性甲状腺毒症如亚急性甲状腺炎（subacute thyroiditis，SAT）、产后甲状腺炎与弥漫性毒性甲状腺肿（Graves 病，GD），及时有效区分毒症病因对后续治疗极为重要。产后甲状腺炎因其发生的特殊时效性易于区分，但亚急性甲状腺炎所致甲状腺毒症在非内分泌专科及条件设备不足的基层仍常被误诊。目前虽然可以通过检查促甲状腺素受体抗体（TRAb）、甲状腺超声、放射性碘摄取率（RAIU）来区分SAT 与GD，但需要付出更高的时间成本及经济成本，因此，临床需要一种更实用方便的鉴别诊断方法。游离血清甲状腺激素测定是一种简单易行且普及的检查手段，一般数小时即可获得结果，为此，我们通过分析初诊未治的GD 及SAT 两组人群游离甲状腺素/游离三碘甲状腺原氨酸（FT4/FT3）的差异，以探讨其在鉴别这两种甲状腺毒症病因的临床价值。

1 临床资料

1.1 一般资料 回顾性分析2016 年1 月—2019 年3 月在浙江省中西医结合医院门诊及住院治疗的210 例新诊断甲状腺毒症患者的临床资料，其中GD组134 例、SAT 组76 例，以及同期在本院体检中心体检的141 名健康人群作为正常对照（NC）组。本研究经浙江省中西医结合医院科学伦理委员会审核通过。

1.2 诊断标准 GD 诊断参照《中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症》[1]的诊断标准：（1）高代谢症群的临床症状；（2）弥漫性甲状腺肿和/或突眼体征；（3）血浆甲状腺激素升高和促甲状腺素（TSH）降低；（4）TRAb 阳性；（5）RAIU 升高。其中（1）～（3）为必备条件，（4）和（5）中具备一项。SAT 诊断参照《中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺炎》[2]的诊断标准：发热伴甲状腺肿痛或触痛，且质硬，血沉显著增快，血浆甲状腺激素升高及TSH 降低，和/或低水平RAIU。

1.3 纳入标准（1）年龄18～60 岁；（2）符合GD 及SAT 临床诊断标准；（3）因SAT 的高代谢症状持续多在1 个月内，为避免病程对甲状腺功能的影响，本研究选择的SAT 皆为发病1 个月内的患者。

1.4 排除标准（1）甲亢危象；（2）有甲状腺手术史或使用过抗甲亢药物或131I 治疗；（3）1 年内含碘药物摄入史；（4）妊娠期间或产后1 年内；（5）伴有其他严重慢性心、肺、肾疾病及内分泌疾病。

2 方 法

2.1 检测方法 自动化学发光免疫分析法（Bayer 化学发光自动化分析仪，Siemens 诊断试剂）检测FT3（参考范围3.50～10.40pmol/L，下同）、FT4（7.50～24.10pmol/L）、促甲状腺激素（TSH，0.35～5.5pmol/L）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb，0～60IU/mL）及甲状腺球蛋白抗体（TgAb，0～60IU/mL）；电化学发光免疫分析法（Cobas 601 分析仪，Roche Diagnostics）检测血TRAb（＜1.75IU/L）。从浙江大学附属第二医院核医学科获取患者RAIU 数据，RAIU 的正常参考范围为3h 5%～25%，24h 20%～45%。

2.2 统计学方法 应用SPSS 19.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，非正态计量资料用中位数（25%，75%）[M（Q1，Q3）]表示，用单因素方差分析判断组间变量差异显著性，计数资料用卡方检验，P＜0.05 为有统计学意义。通过ROC 曲线分析得出全部、轻度、重度甲状腺毒症中诊断GD 的FT4/FT3 最佳切点值及该切点值的敏感性与特异性。

3 结果

3.1 受试者临床特征比较 NC、GD、SAT 三组间年龄及性别构成比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。GD 及SAT 组血FT3、FT4、TgAb 均高于NC组（P＜0.05 或P＜0.01）；GD 组血FT4/FT3 明显低于NC 组（P＜0.01），SAT 组明显高于NC 组及GD 组（P＜0.05 或P＜0.01）。见表1。

表1 研究人群一般情况及实验室指标比较（）

表1 研究人群一般情况及实验室指标比较（）

注：NC：正常对照；GD：Graves 病；SAT：亚急性甲状腺炎；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；TSH：促甲状腺激素；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体；TgAb：甲状腺球蛋白抗体；TRAb：促甲状腺激素受体抗体；与NC 组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与GD 组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01

3.2 甲状腺毒症分层后FT4/FT3 比较 全部甲状腺毒症按FT4 水平分层：轻度甲状腺毒症（轻症组，24.1pmol/L＜FT4≤30pmol/L）71 例，重度甲状腺毒症（重症组，FT4＞30pmol/L）139 例，轻症组内分为轻症GD 及轻症SAT，重症组内分为重症GD 与重症SAT，组内比较GD 与SAT 的临床指标。轻症GD 组血FT4/FT3 较轻症SAT 组明显偏低（P＜0.01），重症GD 组血FT4/FT3 较重症SAT 组也明显偏低（P＜0.01）。此外，轻症GD 包含全部TRAb 阴性GD（TRAb-negtive GD，TNGD）共11 例，占全部GD 的8.2%（11/134），TNGD 组血FT4/FT3 与SAT 组比较也明显偏低（P＜0.01）。见表2。

表2 轻、重度甲状腺毒症组内GD 与SAT 的FT4/FT3 比较（）

表2 轻、重度甲状腺毒症组内GD 与SAT 的FT4/FT3 比较（）

注：轻症组：轻度甲状腺毒症组；重症组：重度甲状腺毒症组；轻症GD：轻度甲状腺毒症内GD 组；轻症SAT：轻度甲状腺毒症内SAT 组；重症GD：重度甲状腺毒症内GD 组；重症SAT：重度甲状腺毒症SAT 组；TNGD：TRAb 阴性的GD 组；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；与同组内SAT 比较，*P＜0.05，**P＜0.01

3.3 FT4/FT3 在甲状腺毒症病因鉴别中的应用价值受试者工作特征曲线（ROC）下面积（AUC）以0.5作为参考界值，全部、轻度、重度甲状腺毒症中FT4/FT3 的AUC 均明显高于参考界值，分别为0.882（0.821～0.964）、0.893（0.882～0.936）、0.869（0.800～0.939）（P 均＜0.01）。进一步分析结果显示，在全部甲状腺毒症中，FT4/FT3=2.89 为最佳切点值，区分SAT与GD 的敏感性及特异性分别为89.47%、80.60%；在轻度甲状腺毒症中，FT4/FT3=3.08 为最佳切点值，敏感性及特异性分别为73.53%、89.19%；重度甲状腺毒症FT4/FT3=2.82 为最佳切点值，敏感性及特异性分别为88.10%、85.57%。见表3。

4 讨论

亚急性甲状腺炎和Graves 病分别是因甲状腺腺体破坏和甲状腺激素自主合成增多，导致外周血循环中甲状腺激素水平升高，出现甲状腺毒症。在临床工作中，亚急性甲状腺炎与Graves 病鉴别诊断有时需依赖血TRAb 检测、甲状腺RAIU 检测和（或）甲状腺细胞穿刺病理检查，RAIU 和甲状腺穿刺病理检查诊断效率很高，其中甲状腺穿刺病理是金标准，然而此三种检查并非所有的医院都有开展，并且TRAb检测在部分轻症Graves 病患者呈假阴性，而RAIU又具有放射性，运输、储存及在育龄哺乳女性应用均受限制[3]。临床亟需方便实用的指标用于亚急性甲状腺炎与Graves 病所致甲状腺毒症的鉴别。

表3 轻、重甲状腺毒症组内区分GD 与SAT 的FT4/FT3 切点值及其诊断价值

泰国学者研究发现，GD 人群FT3/FT4 值＞4.4 诊断GD 的敏感性47.2%，特异性92.8%[4]。Chen 等[5]研究发现，甲状腺毒症人群中FT3/FT4＞0.4056 诊断GD 的敏感性为87.3%，特异性为91.4%。路娜等[6]研究指出，当FT4/FT3≥2.8 时要考虑SAT 可能，FT4/FT3 诊断SAT 的AUC 为0.698，敏感性及特异性分别为78.2%、84.0%。在本研究中，GD 组FT4/FT3 比值显著低于NC 组及SAT 组，全部甲状腺毒症者中FT4/FT3＜2.89 则GD 可能性大，AUC 为0.882，高于0.85，敏感性及特异性均较高，进一步证实FT4/FT3可成为鉴别GD 与SAT 的可靠指标。

在实际临床工作中，FT4 明显升高的重度甲状腺毒症者，无论GD 还是SAT 常具备各自明显临床表现而容易区分，但轻度甲状腺毒症者无论GD 还是SAT 往往临床表现隐匿，并且轻症GD 者中更易出现TRAb 检测阴性，因此给临床鉴别带来困难。国内外关于FT3/FT4 在轻度甲状腺毒症中的病因鉴别意义研究较少，关于该比率在SAT 与TRAb 阴性GD间的鉴别意义方面研究更少，仅有Chen 等[5]研究发现，126 例GD 中含有9 例TRAb 阴性（占比7.1%），与全部18 例SAT 比较，FT3/FT4 差异有统计学意义。

因此，本研究重点在于挖掘FT4/FT3 在鉴别轻度甲状腺毒症内轻症GD 与轻症SAT 的临床意义，结果发现两组间FT4/FT3 差异有统计学意义，最佳分割切点值3.08，高于重度甲状腺毒症的2.82，AUC及特异性也高于重症甲状腺毒症组，提示在轻度甲状腺毒症中用FT4/FT3 比值区分GD 与SAT 的临床价值比在重症甲状腺毒症中更大。因血TT3、TT4 易受甲状腺结合球蛋白浓度的影响，血FT3、FT4 受影响小，故选FT4/FT3 而不选TT4/TT3 作为研究指标可以更好地排除甲状腺结合球蛋白的影响。

综上所述，FT4/FT3 适合鉴别甲状腺毒症的两种病因GD 与SAT，尤其在轻度甲状腺毒症者或TRAb阴性者中鉴别意义更大。本研究的缺点在于样本量还较少，非多中心，且为回顾性研究，纳入样本可能会有选择性偏倚，需要更大样本、多中心、前瞻性研究以进一步证实。