四君子汤加减治疗胃癌化疗所致骨髓抑制临床观察

姚 望 姚庆华

胃癌（gastric cancer，GC）是最常见的消化道肿瘤之一，具有高发病率及致死率的特点[1]。化疗作为治疗胃癌的主要手段之一，在一定程度上能控制肿瘤局部进展，但其产生的毒副作用也严重影响了患者生活质量，甚至导致化疗疗程的中止。骨髓抑制是常见的副反应之一，患者体内红细胞、白细胞和血小板降低，出现严重的感染和出血。脾胃虚弱证型是胃癌患者最常见的证型之一[2]，且脾虚证候在化疗后较为明显。四君子汤是健脾益气的代表方剂，本研究探讨四君子汤加减治疗胃癌患者化疗所致骨髓抑制的作用，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 抽取2018 年12 月—2019 年3 月在浙江省肿瘤医院中西医结合科化疗的80 例胃癌患者，均符合脾胃虚弱证型，其中男58 例，年龄35～66 岁，女22 例，年龄32～58 岁；腺癌56 例（70.00%）、腺鳞癌16 例（20.00%）和鳞癌8 例（10.00%）；TNM 分期：II 期11 例（13.75%）、III 期49例（61.25%）、IV 期20 例（25.00%）；采用随机数字表法分为对照组和治疗组，每组40 例。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有患者或家属均签署知情同意书。

1.2 诊断标准（1）胃癌诊断标准：参照中华人民共和国卫生部颁布的《中华人民共和国卫生行业标准》（WS316-2010）中“胃癌诊断标准”[3]：纤维胃镜检查等方法确立胃癌临床诊断，确诊依据是组织病理学检查结果[4]；（2）胃癌分期标准[5]：按照2016 年国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会（UICC/AJCC）TNM 分期标准；（3）骨髓抑制诊断标准[6]：骨髓抑制程度参考世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准；（4）“脾胃虚弱”证候诊断标准[7]：参照中华人民共和国卫生部药政局颁布的《中药新药临床研究指导原则》，具体表现为食少便溏，体倦乏力，少气懒言，脘腹胀满，食后尤甚，面色无华，舌质淡，苔薄白，脉缓弱。

1.3 纳入、排除及脱落标准 纳入标准：（1）年龄18～70 岁；（2）经病理学确诊为胃恶性肿瘤；（3）接受术后辅助化疗或姑息性化疗，在化疗过程中出现骨髓抑制情况；（4）Karnofsky 评分[8]≥70 分；（5）符合“脾胃虚弱”的中医辨证。排除标准：（1）有明显心、肝、肾等严重疾病及机能严重障碍不能耐受化疗患者，且缺少病理诊断依据者；（2）不符合入组标准者、资料不全影响疗效判断者；（3）妊娠或哺乳期患者；（4）依从性差者。脱落标准：（1）试验过程中途退出者；（2）治疗过程中发生严重不良事件或并发症，且不宜继续接受试验方案者。

2 方 法

2.1 治疗方法 两组患者均采取化疗措施控制病情。当患者白细胞低于4×109/L，中性粒细胞低于1.9×109/L 时，对照组采用重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）注射液（齐鲁制药有限公司，批号201810027KBA，规格：100mg/0.6mL/支）治疗，皮下注射，1 次100mg，1 天1 次，连用5 天。治疗组在对照组基础上运用四君子汤加减治疗：党参、炒白术各15g，茯苓12g，炙甘草6g。随证加减：寒湿者加白豆蔻6g，姜半夏9g，砂仁6g；湿热者将党参改太子参15g，并加淡竹叶12g，炒黄芩9g，生薏苡仁30g；阳虚者加淫羊藿15g，干姜3g；阴虚者加枸杞子、女贞子各12g；血瘀者加赤芍、郁金各9g；气虚明显者加蜜炙黄芪30g。由浙江省肿瘤医院煎药室统一煎制成100mL 药液并密封成袋，温热服用，1 次1 袋，1 天2次，连用21 天。

2.2 观察指标（1）血液学指标：在治疗前和治疗6、14、21 天后检测患者血常规，包括白细胞计数、中性粒细胞数、红细胞计数、血红蛋白和血小板等。（2）免疫指标：在治疗前和治疗21 天后检测T 细胞亚群及免疫球蛋白，T 细胞亚群包括自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）、CD3+细胞、CD4+细胞、CD8+细胞、CD4+/CD8+比值；免疫球蛋白包括IgM、IgG 和IgA。（3）脾虚量化表评定：详细询问患者症状及体征，运用辨证论治的方法对患者进行辨证分析，确定脾胃虚弱的患者，参照《中药新药临床研究指导原则》[7]进行症状分级，根据脾虚症状标准量化表对其进行脾虚量化积分，脾虚积分≤4 分为非脾虚，＞4 分为脾虚。在治疗前和治疗6、14、21 天后记录脾虚积分情况。（4）不良反应：记录所有患者治疗过程中发生的不良反应。

2.3 疗效标准[7]显效：白细胞由2.0×109/L 上升至4.0×109/L 并维持≥2 周，或连续2 次白细胞计数及分类恢复正常范围（＞4.0×109/L）。有效：白细胞计数上升≥3.0×109/L，且中性粒细胞数≥1.5×109/L 并维持≥2 周，或较治疗前提高≥10%。无效：白细胞无明显增高或反降低。

2.4 统计学方法 应用SPSS 23.0 统计软件处理数据。计量资料以均数±标准差（）描述，采用t 检验，计数资料以例（率）描述，采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组患者一般资料比较 对照组患者40 例，男30 例，女10 例；年龄（49.16±6.23）岁；Karnofsky 评分（81.51±8.61）分；TNM 分期：II 期7 例，III 期26 例，IV 期7 例；癌症类型：腺癌25 例，腺鳞癌9 例，鳞癌6 例；骨髓抑制程度：I 度11 例，II 度19 例，III 度9例，IV 度1 例。治疗组患者40 例，男28 例，女12 例；年龄（52.95±6.42）岁；Karnofsky 评分（82.14±7.64）分；TNM 分期：II 期4 例，III 期23 例，IV 期13 例；癌症类型：腺癌31 例，腺鳞癌7 例，鳞癌2 例；骨髓抑制程度：I 度13 例，II 度14 例，III 度12 例，IV 度1例。两组患者的年龄、性别、Karnofsky 评分、TNM 分期和癌症类型等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3.2 两组患者治疗前后脾虚积分比较 治疗前，两组患者脾虚积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6 天后，两组患者脾虚积分具有不同程度地降低（P＜0.05）；在治疗6、14、21 天后，与对照组比较，治疗组脾虚积分明显降低（P＜0.05）。见表1。

表1 两组骨髓抑制患者治疗前后脾虚积分比较（分，）

表1 两组骨髓抑制患者治疗前后脾虚积分比较（分，）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与同组治疗后6 天比较，△P＜0.05；与对照组同期比较，▲P＜0.05；对照组予以粒细胞集落刺激因子治疗，治疗组在对照组基础上配合四君子汤加减

3.3 两组患者治疗前后血象变化比较 治疗前，两组患者血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板和血红蛋白比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6、14、21 天后，两组患者血白细胞计数、中性粒细胞均有不同程度地增高，治疗6 天后达到峰值（P＜0.05）。治疗6、14、21 天后，对照组血红细胞和血小板计数与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组血小板计数有不同程度地增高（P＜0.05）。治疗21 天后，治疗组患者血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血小板计数均高于对照组（P＜0.05）。两组患者血红蛋白在治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组骨髓抑制患者治疗前后血白细胞计数、中性粒细胞、红细胞、血小板计数及血红蛋白比较（）

表2 两组骨髓抑制患者治疗前后血白细胞计数、中性粒细胞、红细胞、血小板计数及血红蛋白比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与同组治疗后6 天比较，△P＜0.05；与对照组同期比较，▲P＜0.05；对照组予以粒细胞集落刺激因子治疗；治疗组在对照组基础上配合四君子汤加减

3.4 两组患者治疗前后血T 细胞亚群水平比较 治疗前，两组患者血T 细胞亚群比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平升高（P＜0.05），与对照组比较，治疗组T 细胞亚群增高明显（P＜0.05）。见表3。

表3 两组骨髓抑制患者治疗前后血T 细胞亚群水平比较（%，）

表3 两组骨髓抑制患者治疗前后血T 细胞亚群水平比较（%，）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同期比较，△P＜0.05；对照组予以粒细胞集落刺激因子治疗，治疗组在对照组基础上配合四君子汤加减

3.5 两组患者治疗前后血免疫球蛋白水平比较 治疗前，两组血免疫球蛋白水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血免疫球蛋白水平均有不同程度增高（P＜0.05），与对照组比较，治疗组血免疫球蛋白水平增高明显（P＜0.05）。见表4。

表4 两组骨髓抑制患者治疗前后血免疫球蛋白水平比较（g/L，）

表4 两组骨髓抑制患者治疗前后血免疫球蛋白水平比较（g/L，）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同期比较，△P＜0.05；对照组予以粒细胞集落刺激因子治疗，治疗组在对照组基础上配合四君子汤加减

3.6 两组患者疗效比较 对照组患者显效16 例、有效9 例、无效15 例，总有效率62.50%（25/40）；治疗组患者显效27 例、有效8 例、无效5 例，总有效率87.50%（35/40），两组总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3.7 两组患者不良反应比较 对照组发生肝功能异常5 例（12.50%），恶心呕吐3 例（7.50%）；治疗组肝功能异常1 例（2.50%），恶心呕吐1 例（2.50%），与对照组比较，治疗组发生不良反应例数较少，差异有统计学意义（P＜0.05）。

4 讨论

化疗在杀死大量肿瘤细胞的同时，会引起骨髓抑制，从而使外周血白细胞、血小板、血红蛋白水平下降。正气亏损为恶性肿瘤最重要的发病病因之一，加之化疗攻伐之力较大，人体免疫力下降，正气不足更为明显[9-10]。本研究表明，骨髓抑制患者运用四君子汤加减干预后，其脾虚积分随治疗时间的延长不断减小，且脾虚证候的改善较为明显（P＜0.05）。从血象来看，对照组和治疗组患者经治疗后白细胞计数及中性粒细胞计数均有上升，但治疗组上升幅度更为明显（P＜0.05），经四君子汤加减治疗后，治疗组患者血小板及红细胞较治疗前上升（P＜0.05），而对照组无明显改变（P＞0.05）。从免疫来看，治疗组经治疗后患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG 和IgM 上升明显（P＜0.05）。且治疗组不良反应发生率较对照组低（P＜0.05）。但从总有效率来看，两组差异无统计学意义（P＞0.05），可能与样本量、患者总体状态等因素有关。

G-CSF 能够有效刺激骨髓造血，促进放化疗后造血机能的恢复，减轻骨髓抑制和粒细胞减少[11]。四君子汤具有促进消化吸收、调节胃肠运动、抗胃肠黏膜损伤、增强肠道黏膜免疫和调节胃肠激素的作用[12]。四君子汤加减干预化疗后出现骨髓抑制的患者，可改善患者脾虚状态，减少脾虚引起的腹胀和恶心呕吐等消化道反应，通过益气健脾法培补患者脾胃之气，助其运化之力，调整阴阳平衡状态，提高免疫力。

综上所述，四君子汤加减配合G-CSF 可使升白细胞及中性粒细胞的疗效更为显著，使血象稳定在一定范围内，纠正患者体质不平衡状态，改善脾虚证候，减少骨髓抑制引起的不良反应。