替格瑞洛替换疗法和大剂量氯吡格雷治疗氯吡格雷抵抗ACS的效果比较

陈建军 蔡英丽 杨保生

广东省肇庆市第一人民医院急诊科，广东肇庆 526020

急性冠脉综合征（ACS）是一种危害心血管的危重症，患者1 年内病死率超过10%，4 年内病死率超过35%[1]。临床上治疗ACS 最理想的方式是进行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术，且术后多采用阿司匹林联用氯吡格雷进行双抗血小板治疗[2]。但临床上发现，有超过4%的ACS 患者在术后服用常规剂量的氯吡格雷未达到预期的抗血小板功能，这类患者称为氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CPGR）[3]。针对该类患者，目前多采用的方式是提高氯吡格雷用量或者替换使用新型抗血小板药物替格瑞洛来进行治疗。替格瑞洛发挥功效不需要经过肝脏活化代谢，可直接作用于血小板受体，其抑制血小板功能的过程是可逆的，因此有更好的抗凝效果，用药的安全性也更高。本研究的主要目的是对比替格瑞洛和大剂量氯吡格雷治疗CPGR 合并ACS 患者的疗效以及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2016 年3 月～2018 年3 月收治的ACS 合并CPGR 患者62 例，按随机数字表法分为对照组31 例和观察组31 例，其中观察组男24 例，女7 例；年 龄58 ～75 岁，平 均（64.3±3.2）岁，平均病程（5.17±0.67）d，病理类型：不稳定型心绞痛15 例，急性AT 段抬高心肌梗死9 例，急性非AT 段抬高心肌梗死7 例；对照组男26 例，女5例，年龄56 ～79 岁，平均（63.8±4.2）岁，平均病程（5.34±0.54）d，病理类型：不稳定型心绞痛16 例，急性AT 段抬高心肌梗死10 例，急性非AT 段抬高心肌梗死5 例。两组患者的性别、年龄、病程及病理类型等一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。纳入标准：（1）患者年龄50 ～85 岁；（2）符合《2015中国急诊急性冠状动脉综合征临床实践指南（二）-诊断篇》相关诊断标准[4]；（3）确诊CPGR：行PCI术前，服用300mg 阿司匹林和600mg 氯吡格雷负荷量，利用血栓弹力图（TEG）来检测患者血小板抑制率，低于30%则为CPGR。排除标准：（1）合并有心理衰竭及造血系统疾病；（2）合并严重肝肾功能不全；（3）对替格瑞洛和氯吡格雷过敏者；（4）近1个月内出现过严重创伤或活动性出血；（5）有严重的认知功能性障碍。所有患者都签订医院的知情同意书并自愿参与到本研究中，通过我院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

入院后两组患者均接受相对性的常规治疗，包括有扩张冠状动脉、β 受体阻滞剂及相关危险因素的控制。两组患者行PCI 手术前均服用阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，J20171021）100mg/d 和硫酸氢氯吡格雷片（乐普药业股份有限公司，H20123115）75mg/次，2 次/d。PCI 术后，两组患者均停用之前用药方式。观察组在常规治疗的基础上给予替格瑞洛联合阿司匹林治疗，具体方法：首次用药替格瑞洛（阿斯利康制药有限公司，J20130020）180mg/次，1 次/d，后减量90mg/次，2 次/d，同时服用阿司匹林100mg/d，1 次/d，连续服用3 个月后，停止服用阿司匹林，单独服用替格瑞洛，持续治疗1 年；对照组在常规治疗基础上给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗，具体方式：首次用药硫酸氢氯吡格雷片，300mg/次，1 次/d，后减量为150mg/d，1 次/d，同时服用阿司匹林100mg/d，1 次/d，连续服用3 个月后，停止服用阿司匹林，单独服用氯吡格雷，持续治疗1 年。

1.3 检测指标

取两组患者治疗前和治疗14d 后的肘静脉血于肝素抗凝管中，低速离心分离上层血清后，放置超低温冰箱冻存以便后续检测。用血栓弹力图[北京乐普公司（CMFS）血栓弹力图仪]检测血小板抑制率；采用免疫浊度法测定血清超敏C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）；血常规检查中性粒细胞计数。

1.4 观察指标

（1）随访观察：患者自病理确诊之日起开始门诊复查或电话随访，治疗后1 月内门诊复查1 次，半年内通过电话随访或门诊随访2 次，1 年内电话随访或门诊随访2 次，共计随访8 ～12 个月。（2）不良心血管事件（MACE），包括急性心肌梗死、再发心绞痛及心源性猝死。（3）出血事件，包括肠胃出血、穿刺口出血、牙龈出血、皮下淤血等。（4）呼吸困难程度，分为以下三种：①重度，无法正常呼吸导致正常的体力活动无法完成；②中度，呼吸困难并影响正常体力活动，但能够耐受；③轻度，有轻微的呼吸困难现象，但比较容易耐受，基本不会影响正常体力活动。

1.5 统计学处理

采用SPSS20.0 软件对所得数据进行分析，计量资料以（）表示，采用t 检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血小板功能指标比较

与对照组比较，治疗后观察组中血小板计数降低，血小板抑制率升高，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后hs-CRP、中性粒细胞水平比较

治疗后观察组血清中hs-CRP、中性粒细胞计数较对照组降低，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表1 两组治疗前后血小板功能指标比较

表1 两组治疗前后血小板功能指标比较

表2 两组治疗前后hs-CRP、中性粒细胞计数比较

表2 两组治疗前后hs-CRP、中性粒细胞计数比较

2.3 两组治疗后MACE发生率比较

观察组治疗后MACE 发生率明显低于对照组（χ2=4.292，P=0.038）。见表3。

表3 两组治疗后MACE发生率比较[n（%）]

2.4 两组治疗后出血事件事件发生率比较

两组均未出现重度大出血事件，观察组治疗后出血事件发生率与对照组比较，差异无统计学意义（χ2=0.161，P=0.688）。见表4。

表4 两组治疗后出血事件发生率比较[n（%）]

2.5 两组治疗后呼吸困难事件发生率比较

两组均未出现严重呼吸困难事件，观察组治疗后呼吸困难事件发生率与对照组比较，差异无统计学意义（χ2=0.130，P=0.718）。见表5。

3 讨论

急性冠状动脉综合征（ACS）是一种以冠状粥样硬化以及斑块性质不稳定作为基本病理的冠状动脉粥样硬化性心脏病[5]。研究表明，有15%～30%的ACS 患者存在CPGR，而存在CPGR的ACS 患者服用常规剂量的氯吡格雷不能抑制血小板功能[6-7]。作为一种新型的抗血小板药物，替格瑞洛不需要经过机体的肝脏生物活化就能发挥抗血小板功能的药效，并且与P2Y12 受体和ADP 受体结合是可逆的[8]。同时有研究证明，服用替格瑞洛预后血小板功能能够恢复正常，并且与氯吡格雷相比显著降低MACE 和出血事件的发生率[9-10]。然而，目前临床上针对CPGR 合并ACS 患者的治疗方案还没有一个统一标准，因此研究抗血小板功能更好，且安全性更好的治疗方法有重要的现实意义。

血小板抑制率则是一种测量血小板功能抑制程度的指标，临床上用这一指标来反映抗血小板药物的疗效[11]。本研究发现替格瑞洛对患者的血小板计数和血小板抑制率的影响更显著，表明替格瑞洛的抗血小板功能更加显著。其作用机制可能是替格瑞洛作为一种选择性的ADP 受体拮抗剂，其发挥功效并不需要经过肝脏细胞的活化作用生成代谢产物起效，而且替格瑞洛的代谢产物依然能够发挥替格瑞洛的作用。同时患者本身存在CPGR，因此即使加大了剂量，氯吡格雷的抗血小板效果依然不是很好。

ACS 患者由于冠状动脉的粥样硬化以及斑块的破裂出血，会持续不断的刺激机体的动脉内膜，进而引发人体的炎症反应。有研究表明，hs-CPR作为一类急性反应蛋白，会在机体炎性刺激下由肝细胞合成释放，并且其水平与患者冠状动脉血管中内表皮层的损伤程度、斑块恶劣程度和相应炎症反应呈正相关性，因此临床上把hs-CRP 水平作为一个评估不良心血管发生率的重要预测标准[12]。中性粒细胞作为血液当中参与非特异性免疫反应很重要的细胞，其细胞膜分泌的物质能够引发炎症反应还能影响血液凝固，其细胞数目可用于ACS 患者预后效果评估[13]。本研究显示，替格瑞洛降低hs-CRP和中性粒细胞数目更加显著，表明替格瑞洛对于降低机体炎症作用的功效要优于双倍剂量的氯吡格雷。可能由于替格瑞洛抗血小板功能效果更佳，有效降低斑块的破裂程度，进而抑制血栓的形成，引起炎性因子的水平降低，从而抑制了炎症反应。

大量研究证明，CPGR 患者发生血栓和MACE具有相关性[14]。Kang 等[15]研究证实，替格瑞洛与氯吡格雷相比，MACE 的发生率显著显著降低，并且出血性事件和呼吸困难事件发生率无上升趋势。本研究结果显示替格瑞洛的MACE 发生率较大剂量氯吡格雷显著降低。这表明替格瑞洛对于CPGR合并ACS 患者的抗血小板功能更加迅速和高效，同时显著的降低了患者的全身炎症反应，斑状性质稳定，MACE 事件的发生率显著降低。同时研究结果显示，观察组的出血事件和呼吸困难事件发生率与对照组无差异。

综上所述，替格瑞洛替换疗法与大剂量服用氯吡格雷相比，前者能更显著降低患者的血小板功能，降低患体内炎性因子的水平，进而降低MACE的发生率，并且不会诱发其他不良事件。因此针对氯吡格雷抵抗ACS 患者的治疗，替格瑞洛的疗效和安全性更好。