拉帕替尼不良反应管理共识

2019-12-23中国拉帕替尼不良反应管理共识专家组

癌症进展 2019年22期

中国拉帕替尼不良反应管理共识专家组

人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因扩增或蛋白过表达与乳腺癌的发生、发展及不良预后相关。HER2阳性乳腺癌（即HER2基因扩增或蛋白过表达）占所有乳腺癌的20%～25%，此类患者预后差，对内分泌治疗及化疗易产生耐药[1-2]。自20世纪90年代起，一系列抗HER2药物，如HER2单克隆抗体曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）拉帕替尼，抗体细胞毒药物偶联物T-DM1等的研发及应用，极大地改善了HER2阳性乳腺癌的预后[3-6]。

甲苯磺酸拉帕替尼片是一种口服的小分子表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）/HER2双受体 TKI，于 2007年获美国食品药品管理局（Food and Drug Admistraton，FDA）批准上市，2013年被中国国家食品药品监督管理总局批准在国内上市。目前其在国内的适应证：与卡培他滨联用，适用于HER2过表达且接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。与曲妥珠单抗的作用机制不同，拉帕替尼直接作用于细胞内的酪氨酸激酶结构域，可逆地与三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合位点结合，抑制受体的磷酸化和活化，从而阻断下游区的信号转导，干预肿瘤细胞的增殖、分化等过程[7-8]。全球范围内，已有众多的临床研究证实了拉帕替尼在新辅助、辅助、晚期一线、二线以及多线、脑转移等多方面治疗HER2阳性乳腺癌的有效性和安全性[9-11]。拉帕替尼联合卡培他滨作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗方案已被美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Networ，NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南、国家卫生健康委员会《乳腺癌诊疗规范》《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》以及《乳腺癌合理用药指南》等在内的多个国内外权威指南规范推荐为经典方案。

随着拉帕替尼的广泛应用，其不良反应亦引起临床医师及患者的关注。拉帕替尼常见的不良反应包括消化道反应、皮疹、肝功能不全等[12]。迄今为止，国内尚无针对拉帕替尼不良反应处理的统一规范共识。鉴于此，中国拉帕替尼不良反应管理共识专家组启动了拉帕替尼不良反应管理共识的撰写工作，旨在规范拉帕替尼不良反应的管理，改善应用此药物患者的生活质量，提高依从性。该共识将对拉帕替尼部分具有代表性的常见或特殊不良反应提出规范性处理方案。

1 皮疹的分级和处理

1.1 皮疹的分级

鉴于表皮生长因子受体抑制剂（epidermal growth factor receptor inhibitor，EGFRi）相关皮肤毒性的专有特性以及一致的临床表现，专家们制定了一项简化的、更集中针对EGFRi的分级系统，国内外临床试验中普遍应用美国国立癌症研究所常见毒性反应分级标准（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）3.0版对不良事件进行评估，2009年美国卫生和公众服务部发布了NCI-CTCAE 4.0版[13]，对于皮肤毒性的评估较NCI-CTCAE 3.0版本做了部分更改。本共识推荐临床实践中采用该分级标准评估拉帕替尼的相关皮肤毒性反应（表1）。

1.2 皮疹的处理

1.2.1 患者教育皮疹的治疗主要包括加强患者教育、正确地进行局部或全身药物治疗、拉帕替尼的剂量调整与停药三个方面。患者教育：首先应加强与患者的沟通交流，用药前医护人员即告之可能发生的皮肤不良反应，解释皮疹不是痤疮；合理解释皮疹严重程度与疗效和生存期的关系，协同家属给予患者各方面的支持，指导患者采取正确的预防措施等。

表1 皮疹的分级

1.2.2 预防降低皮肤不良事件的风险，建议：①每日数次使用具有保湿功能的润肤剂，如油性或无酒精成分的低敏润肤露，注意持续保持皮肤湿润，防止过度暴露于阳光下；②鉴于有证据显示EGFR-TKI的使用可能引起光敏感，建议治疗期间尽量减少长时间暴露于日光下，鼓励患者使用防晒系数（sun protection factor，SPF）≥30 SUV的防晒霜（推荐使用含有二氧化钛或氧化锌的产品）；③注意个人卫生、勤洗头，沐浴时采用轻柔无香型清洁用品；④清洁洗浴，避免用过热的水洗浴、浸泡或搓洗患处皮肤，禁忌搔抓皮肤；⑤穿着宽松合脚、舒适鞋跟的鞋子，减少对手部、足底摩擦的活动。

1.2.3 皮疹的管理（表2）[14-16]皮疹的治疗包括局部治疗及全身治疗，根据皮疹分级不同，其推荐治疗方案不同。局部治疗包括局部应用抗生素软膏、激素软膏等；全身治疗包括口服或静脉应用抗生素、抗组胺药物等。

1.3 手足综合征

Ⅲ期随机临床试验EGF100151的安全数据显示，试验组[拉帕替尼1250mg/d+卡培他滨2000mg（/m2·d）]和对照组[卡培他滨2000 mg（/m2·d）]HER2阳性乳腺癌患者手足综合征的发生率分别为53%和52%[9]。因此考虑手足综合征的发生常与卡培他滨的使用有关，具体不良反应的处理请参考卡培他滨的不良反应处理方法。

2 消化道不良事件

2.1 腹泻的分级（表3）

拉帕替尼导致的最常见且需要关注的消化道不良反应为腹泻。腹泻指排便次数超过平日次数，拉帕替尼导致腹泻的机制目前尚不明确。

2.2 腹泻的处理

2.2.1 患者教育在治疗开始前应进行患者教育，告知患者拉帕替尼相关腹泻通常为1～2级，常通过调整饮食和服用止泻药物得到控制。为避免因腹泻症状加重而暂停治疗或进行拉帕替尼的剂量调整，进而影响治疗效果，积极地管理早期腹泻症状和增加液体摄入量至关重要。务必向患者解释，在大多数情况下腹泻可由患者通过调整膳食以及服用对症药物治疗而控制[17]。出现腹泻时首先建议行便常规+潜血检查，必要时需行便培养、便难辨梭状芽孢杆菌毒素检测，除外感染性腹泻。

2.2.2 膳食要求遵循低纤维素、低脂饮食原则。膳食中应以优质蛋白及低脂、低纤维谷类饮食为主，例如瘦肉和鱼、豆浆以及其他豆类蛋白、白面包、白米饭、面条等；膳食中还可以包括其他类食物，例如零食、饮料、佐料（沙拉酱、果酱、蜂蜜）等；教育患者每日记录排便频率、形态及其变化，当排便形态发生任何变化时，立即告知医师。

2.2.3 预防在拉帕替尼治疗开始前，首先了解患者既往是否合并胃肠道基础疾病以及近6个月每日排便情况，以便治疗开始后对任何拉帕替尼治疗相关的胃肠道症状进行评估。对膳食进行调整是预防腹泻的重要措施。

2.2.4 腹泻的管理[18-19]

2.2.4.1 发生腹泻时的膳食管理发生腹泻时应当避免的食物：①全麦谷物类。包括全麦或粗粮面包、全麦谷物麦片、糙米或全麦面条。②高纤维素饮食。适当限制水果、蔬菜的摄入量，特别是果皮，以及过热或过冷的饮品（尤其是葡萄柚汁）。膳食中可以包括但应慎食的食物：牛奶和乳制品、含咖啡因的饮料、碳酸饮料、粥、油炸和油腻食物、辛辣食物。

2.2.4.2 洛哌丁胺的使用建议出现腹泻症状后，立即开始使用洛哌丁胺，最大剂量为16 mg/d（需排除感染性腹泻）。

2.2.4.3 腹泻时拉帕替尼的剂量调整及对症治疗（表4） 1级腹泻无需减量；2级腹泻：通常不需要调整药物剂量和暂停治疗；当腹泻持续≥48 h时，需要调整拉帕替尼剂量，根据腹泻症状的缓解情况，可逐片减量，最小剂量不得小于3片（750 mg），当腹泻恢复到1级及以下，可重新逐片加量。

表2 皮疹的管理方法

表3 腹泻的分级

2.2.4.4 抗生素的使用建议出现腹泻时首先行便常规+潜血检查及便培养、便难辨梭状芽孢杆菌毒素检测，除外感染性腹泻。若非感染性腹泻，3级以上合并中性粒细胞升高者，或3级以上合并中性粒细胞＜0.5 G/L时，可以使用抗生素。

2.2.4.5 奥曲肽的使用对症治疗以洛哌丁胺为主，若拉帕替尼减量或者停用，且洛哌丁胺应用≥48 h时无效，可考虑加用奥曲肽。

2.2.4.6 预防可选择联合蒙脱石散剂、肠道益生菌以预防或减轻腹泻症状，但证据不确定。

3 肝毒性的处理

3.1 药物性肝损伤的定义、分型、分级及诊断

3.1.1 定义药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）是指在药物使用过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。急性DILI病程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年。

3.1.2 分型基于发病机制的不同，DILI可分为固有型和特异质型。固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。特异质型DILI具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化。后者又分为免疫特异质性DILI和遗传特异质性DILI。

基于病程的不同，DILI可分为急性和慢性。慢性DILI的定义：DILI发生6个月后，血清谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及总胆红素（total bilirubin，TBil）仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。

基于临床表现的不同，DILI可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。肝细胞损伤型：ALT≥3×正常值上限（upper limit of normal，ULN），且R≥5。胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且R≤2。混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。R=（ALT实测值/ALT ULN）（/ALP实测值/ALP ULN）。

3.1.3 分级 1级（轻度肝损伤）：血清ALT和（或）ALP呈可恢复性升高，TBil＜2.5×ULN（2.5 mg/dl或42.75 μmol/L），且国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、食欲减退、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。2级（中度肝损伤）：血清ALT和（或）ALP升高，TBil≥2.5×ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。3级（重度肝损伤）：血清ALT和（或）ALP升高，TBil≥5×ULN（5 mg/dl或 85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。4级（急性肝衰竭）：血清ALT和（或）ALP水平升高，TBil≥10×ULN（10 mg/dl或171 μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/d（l17.1 μmol/L），INR≥2.0或凝血酶原活动度（prothrombin time ac-tivity，PTA）＜40%，可同时出现腹腔积液或肝性脑病，或与DILI相关的其他器官功能衰竭。5级（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

表4 腹泻时拉帕替尼的剂量调整及对症治疗

3.1.4 诊断和因果关系判断诊断DILI：①有与DILI发病规律相一致的潜伏期。初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～90天内；有特异质反应者潜伏期可小于5天；停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15天，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30天。②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程。肝细胞损伤型，血清ALT峰值水平在8天内下降＞50%（高度提示），或30天内下降≥50%（提示）；胆汁淤积型，血清ALP或TBil峰值水平在180天内下降≥50%。③排除其他病因或疾病所致的肝损伤。④再次用药反应阳性。

符合①②③中的2项+④可确诊为DILI。

由于DILI的诊断属于排除性诊断，因此当不完全符合诊断标准时，可以考虑为疑似病例。肝损伤与药物的因果关系难以判断者，可使用因果关系评估量表（roussel uclaf causality assessment method，RUCAM）进行协助判断[20]。＞8分为极可能（highly probable），6～8分为很可能（probable），3～5分为可能（possible），1～2分为不太可能（unlikely），≤0分为可排除（excluded）。

3.2 拉帕替尼相关DILI

3.2.1 发生率拉帕替尼在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中均未出现明显的肝损伤，Ⅲ期临床试验（37例患者）中1例患者出现了3级肝损伤[21]。拉帕替尼上市后，研究报道肝损伤总体发生率为41%～71%，3级肝损伤伴转氨酶升高和3级肝损伤伴胆红素升高分别见于1.6%和0.2%的患者，中位发生时间为50天（4～528天）[12,22-23]。在说明书中，FDA对其肝毒性进行黑框警告。但是，包括了15项Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的Meta分析显示，拉帕替尼并不是导致ALT/AST/胆红素升高的危险因素[24]。

3.2.2 风险因素目前尚未有证据表明年龄和肝脏基础疾病等因素是拉帕替尼应用后发生肝损伤的风险因素。而HLA-DQA1*02:01基因多态性是拉帕替尼导致肝损伤的风险因素。HLA-DQA1*02:01等位基因见于71%的ALT升高患者（＞3×ULN）以及21%的ALT未升高患者（＜1×ULN），其诊断ALT升高的阴性预测值和阳性预测值分别为0.97（95%CI：0.95～0.99）和0.17（95%CI：0.10～0.26）[25]。

3.2.3 发病机制研究表明，拉帕替尼可影响与HLA-DRB1*07:01结合的配体，从而导致免疫特异性肝损伤[26]。也有研究表明拉帕替尼的中间代谢产物可以导致肝损伤[27]。

3.3 拉帕替尼相关DILI的预防和监测

避免拉帕替尼与CYP3A4抑制剂同时服用，包括葡萄柚汁，以免增加拉帕替尼的血药浓度和毒性。例如，与地塞米松合用时，拉帕替尼相关肝损伤的风险增加4.57倍，有临床意义的ALT升高的风险增加3.48倍[21]。开始应用后建议患者及时报告任何新发症状，如巩膜黄染、腹部不适、腹痛、恶心、呕吐、瘙痒及尿黄等。此外，应每4～6周监测肝脏生化指标，特别是最初6个月内[28]。

3.4 拉帕替尼相关DILI的治疗

3.4.1 治疗原则 ①及时停用药物，尽量避免再次使用或应用同类药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗。

美国FDA于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则。出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：①血清ALT或AST＞8×ULN；②ALT或AST＞5×ULN，持续2周；③ALT或AST＞3×ULN，且TBil＞2×ULN或INR＞1.5；④ALT或AST＞3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和（或）嗜酸性粒细胞增多（＞5%）。上述原则适用对象为药物临床试验受试者，且有待前瞻性系统评估，因此在临床实践中仅供参考。

3.4.2 药物治疗重度患者可选用N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl cysteine，NAC）。NAC可清除多种自由基，临床中应用越早效果越好。成人一般用法：50～150 mg（/kg·d），总疗程不低于3天。由于在注册的随机对照研究中可较好地降低DILI患者的ALT水平，中国国家食品药品监督管理总局批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。研究表明，对于轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂，炎症较轻者可试用水飞蓟素；胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）进行治疗。同时，腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积型DILI有效[29]。上述药物的确切疗效有待严格的前瞻性随机对照研究。

4 心脏毒性

4.1 拉帕替尼相关心脏毒性

4.1.1 发生率拉帕替尼在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中均未出现明显的心脏毒性反应，Ⅱ期单臂队列研究入组晚期/转移性乳腺癌患者，均接受拉帕替尼单药治疗（1500 mg/d），近1%的患者在治疗过程中出现左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低（LVEF＜50%），0.3%的患者出现LVEF下降引起的症状性心脏事件，所见症状包括呼吸困难、心脏衰竭及心悸。在停止使用本品治疗后，超过70%患者的LVEF降低缓解或有所改善。3%的患者出现无症状性心脏事件，但超过80%的患者未出现任何症状[30]。拉帕替尼上市后报道的654例接受拉帕替尼/来曲唑联合治疗的患者中，26例患者出现1级或2级LVEF不良反应，2例患者出现3级或4级LVEF不良反应，LVEF下降率为0.003%[31]。说明书中提到拉帕替尼可引起LVEF下降。然而，包括了15项Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的Meta分析显示，拉帕替尼并不是导致LVEF下降的危险因素[32]。

4.1.2 症状拉帕替尼引发心脏毒性常见的表现为无症状的LVEF下降，偶有临床表现为胸闷、心悸及呼吸困难，也可有ST-T段改变、窦性心动过速等心电图改变。

拉帕替尼引起的心脏毒性为Ⅱ型心肌损伤，与蒽环类化疗药物导致的Ⅰ型心肌损伤有很大差别。Ⅱ型心肌损伤为可逆性，在终止治疗1.5～2.0个月后即可恢复或接近基线水平；拉帕替尼引起的心脏毒性与剂量无相关性，超微结构亦无明显的异常[33]。

选择蒽环类序贯拉帕替尼联合紫杉类作为（新）辅助治疗的临床试验中，有症状或者严重的充血性心力衰竭的发生率一般在1%以下，无症状的LVEF下降的发生率在2%～3%之间[34-35]。而在转移性乳腺癌患者中，由于更多的患者可能存在心血管病危险因素、合并心血管病或者既往使用过具有心脏毒性的化疗药物，导致严重的充血性心力衰竭的发生率增加。临床上必须严格观察和监测LVEF，根据LVEF下降情况采取心脏保护治疗，并调整化疗方案或暂停化疗。临床实践证明，拉帕替尼导致的有症状和无症状的心脏毒性均属可逆且可以管理的范畴[36]。

4.2 拉帕替尼相关心脏毒性的诊断标准

用药过程中定期进行心脏超声检查，通过监测LVEF可以反映心功能的动态变化，并以LVEF值为依据调整拉帕替尼的用药剂量或节奏，以避免或减少心脏毒性的发生。

目前对于无症状的LVEF下降及其意义了解甚少，也缺乏更简便精确的检测心功能的指标。如果LVEF较基线降低至少15%，至绝对值＜50%，伴或不伴临床症状，此时均需要暂停拉帕替尼治疗，予以观察并配合相应的心脏保护治疗[37]。

4.3 拉帕替尼相关心脏毒性的防治

心脏毒性的防治重点在于预防，应在化疗开始前、化疗中及化疗后接受心功能评估，包括进行心电图、超声心动图检查及心脏标志物检测。而目前监测左心功能最常用的指标是LVEF。对于以下人群需提高监测频率（约每3个月1次）：①累积应用多柔比星≥250 mg/m2或表柔比星≥600 mg/m2；②当累积应用多柔比星＜250 mg/m2或表柔比星＜600 mg/m2时，伴有2个以上心血管病危险因素（如吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖），或年龄≥60岁，或合并心脏病（临界性LVEF降低、心梗病史、中重度瓣膜病）。

4.3.1 症状性心衰治疗过程中若出现症状性心衰，应终止拉帕替尼治疗，并需按照目前《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》的要求进行治疗。如果在化疗过程中出现心衰，需请肿瘤心脏病专科医师会诊，并形成肿瘤医师-肿瘤心脏科医师协商机制，共同探讨停止抗肿瘤治疗的必要性及持续时间（一般至心衰病情稳定）。病情稳定后，是否继续原方案治疗需综合考虑左室功能异常的严重程度、临床心衰状态、肿瘤预后以及抗肿瘤治疗的效果。如果需重新应用同样具有心脏毒性的药物，强烈推荐加用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和β-受体阻滞剂以及应用其他减少心脏毒性的策略。不建议早期停用抗心衰治疗药物，停药的指标是终止心衰治疗后能保持正常的左室收缩功能以及化疗已经结束。

4.3.2 拉帕替尼致心脏毒性的治疗原则在拉帕替尼治疗过程中出现症状性或无症状性左心室功能异常或心衰的患者，如无禁忌证，给予ACEI或血管紧张素受体阻滞药（angiotensin receptor blockers，ARB）和β-受体阻滞剂治疗后可使患者获益，而且越早开始治疗获益越大，联合治疗优于单药治疗[38]。