肝癌患者术后生存的影响因素分析

任婧，班超，张露丹，罗志华

四川大学华西医院1特需医疗中心，2设备物质部，3心脏内科，4肿瘤科，成都 610000

肝癌是世界第六大恶性肿瘤，每年新发病例达78万，病死率在常见恶性肿瘤中居第2位，其中50%以上的新发病例及死亡病例源于中国[1]。受限于肝脏供体的来源，肝切除术仍是目前肝癌主要且最有可能治愈的治疗手段[2]。尽管近年来肝癌的临床诊断及外科技术日益提高，但患者的长期生存并无明显获益[3]。肝切除术后的高复发率一直是影响患者长期预后的重要因素，故早期了解患者术后不良预后风险以指导临床决策尤为重要[4]。为此，本研究对136例行肝癌手术的患者进行回顾性分析，探讨影响术后生存的相关因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年6月至2015年6月在四川大学华西医院行肝癌切除术的肝癌患者的病历资料。纳入标准：①术后病理证实为肝癌；②肝功能Child-Pugh分级为A级或B级；③术前未接受放疗、化疗等其他治疗；④临床及随访资料完整。排除标准：①复发性肝癌；②合并其他恶性肿瘤；③终末期肾病；④伴血液系统疾病或免疫系统疾病。根据纳入、排除标准，共纳入136例肝癌患者，其中男104例，女32例，年龄（54.12±9.86）岁。

1.2 资料收集

收集患者术前实验室检查数据，包括乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、清蛋白、甲胎蛋白、血小板计数、总胆红素、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）；并收集肿瘤相关信息，包括肿瘤大小、肿瘤数目、TNM分期、有无癌栓、有无包膜等。

1.3 随访

从病理诊断之日起，采用电话及门诊等方式进行随访，第1年每3个月进行1次随访，之后每半年进行1次随访，随访截至2019年6月。无复发生存期（relapse-free survival，RFS）定义为由病理明确诊断至初次手术后肿瘤复发的时间。总生存期（overall survival，OS）定义为病理诊断至患者死亡或末次随访的时间。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0软件进行数据处理。计数资料以例数表示；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank检验；采用Cox比例风险回归模型进行多因素分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 136例肝癌患者的生存情况

至随访终点，136例患者中，术后复发72例，死亡46例，RFS为1.2～78.0个月，中位RFS为32个月，OS为1.6～79.6个月，中位OS为38个月。

2.2 不同临床特征肝癌患者生存情况的比较

不同AST、清蛋白、NLR、甲胎蛋白、肿瘤最大径、TNM分期、BCLC分期及有无癌栓患者的中位RFS比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；不同AST、清蛋白、NLR、肿瘤最大径、TNM分期、BCLC分期及有无癌栓患者的中位OS比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

2.3 肝癌患者术后RFS及OS 影响因素的多因素分析

对表1中差异有统计学意义的因素进行多因素Cox比例风险模型回归分析，结果显示，术前外周血清NLR及TNM分期、BCLC分期是肝癌患者术后RFS的独立影响因素（P＜0.05）；清蛋白、NLR、肿瘤最大径、TNM分期是肝癌患者术后OS的独立影响因素（P＜0.05）。（表2）

表1 不同临床特征肝癌患者的生存情况（n=136）

2.4 NLR 与肝癌患者术后RFS及OS的关系

低NLR患者RFS、OS均优于高NLR患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（图1、图2）

表2 肝癌患者术后RFS及OS影响因素的多因素分析

图1 高NLR（n=56）与低NLR（n=80）患者RFS曲线

图2 高NLR（n=56）与低NLR（n=80）患者OS曲线

3 讨论

肝癌是人类的主要健康负担，预后较差。临床学者一直致力于寻找各种手段以改善患者预后，根据患者临床特征进行精确分层以制定相应的临床决策日益受到重视。既往研究显示，实验室指标如AST、甲胎蛋白，以及肿瘤直径、肿瘤数目、临床分期等肿瘤病理特征是肝癌患者预测预后的独立影响因素[5-6]。还有研究表明，癌栓、BCLC分期及肿瘤分级等对肝癌的长期生存有预测作用[7-8]。上述指标在本研究中也基本得到验证。

众多研究证实，炎症及免疫反应在肿瘤发生、发展中发挥着重要作用，炎症微环境可破坏机体内环境的稳定性，诱使细胞异常增殖，促进肿瘤基质及血管新生，从而为肿瘤生长、进展及转移创造有利条件[9-10]。炎症相关指标NLR及血小板/淋巴细胞比值与多种肿瘤的预后紧密关联，日益受到学者的关注。本研究经单因素及多因素分析表明，NLR是肝癌患者术后生存的独立影响因素，低NLR患者RFS及OS均长于高NLR患者。

中性粒细胞不仅会产生细胞因子及活性氧而对肿瘤细胞产生杀伤作用，还能够使血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）大量分泌，高水平的VEGF通过与血管内皮细胞特异性结合，对毛细血管的增生产生刺激作用，从而促进肿瘤的增殖、转移[11]。淋巴细胞是机体免疫系统的重要组成，能够刺激NK细胞、巨噬细胞对肿瘤产生直接杀伤作用，或通过释放大量细胞因子而引起机体免疫系统激活，从而起到抗肿瘤的作用[12]。淋巴细胞减少往往提示机体抗肿瘤免疫力降低，为肿瘤的生长创造有利环境。研究发现，B细胞、CD4+辅助T细胞对肿瘤细胞的溶解有促进作用[13]。NLR作为炎症相关指标，能够综合反映外周血中性粒细胞与淋巴细胞之间的动态变化，对于机体抗肿瘤与促肿瘤免疫平衡有着重要评估及监测意义。何朝滨和林小军[14]研究表明，NLR是接受肝动脉栓塞化疗的肝癌患者预后的影响因素，这也支持本研究结果。

本研究结果还显示，术前外周血清蛋白及肿瘤最大径虽与肝癌患者术后RFS无关，但与患者术后OS有关；BCLC分期仅与术后RFS有关；而TNM分期与RFS及OS均有关。这提示TNM分期对肝癌患者预后有更高的预测价值。此外，本组患者甲胎蛋白阴性（≤20 μg/L）患者比例为41.2%，高于以往报道的10%～30%[15]，这可能与本组病例主要为小肝癌（肿瘤最大径≤5 cm）有关，而肿瘤直径越大、TNM分期越高，患者甲胎蛋白检测显示阴性的可能性也越大[16]。

综上所述，术前外周血清蛋白、NLR、肿瘤最大径、TNM分期、BCLC分期均是肝癌患者术后预后的影响因素，尤其是NLR及TNM分期对预后有着更高的预测价值。此外，NLR可作为肝癌高复发风险的重要筛选指标，对肿瘤的个体化治疗有着指导意义，值得临床关注。