不同麻醉方式对胸腔镜肺癌根治术患者细胞因子及疼痛的影响

张秋实，刘欢，马垚

武汉科技大学附属天佑医院麻醉科，武汉 430000

肺癌是中国发病率和病死率均排名第一的恶性肿瘤[1]。手术是肺癌的主要治疗方法，随着微创手术时代的来临，胸腔镜肺癌根治术凭借创伤小、术后痛苦小、恢复快等优势越来越广泛地应用于临床。虽然胸腔镜手术大大减少了局部组织损伤，但是手术创伤对炎性反应的影响仍然存在，术后仍然会遗留手术切口，切口疼痛可加重机体应激和炎性反应。局部神经阻滞是近年来新兴的周围神经阻滞方法，可有效减轻痛觉信号转导，减轻术后疼痛[2]。胸椎旁神经阻滞是局部神经阻滞的一种，操作方便，麻醉起效迅速，一次性给药可达到阻断多根肋间神经的效果。为了解胸椎旁神经阻滞在胸腔镜肺癌根治术中的应用价值，本研究设计了随机对照研究，观察胸椎旁神经阻滞对胸腔镜肺癌根治术患者细胞因子及疼痛的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年2月至2018年3月于武汉科技大学附属天佑医院行胸腔镜肺癌根治术的75例患者为研究对象。纳入标准：①年龄50～70岁，性别不限；②行胸腔镜肺癌根治术，无手术禁忌；③美国麻醉师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级为Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：①合并严重感染，难以控制的高血压、高血糖患者；②麻醉禁忌，麻醉药物过敏；③术中出现严重手术或麻醉并发症，神经阻滞失败患者；④中途退出者。采用随机、双盲、平行法将75例患者分为观察组及对照组。观察组38例，男21例，女17例；年龄53～69岁，平均（60.32±5.91）岁；ASA分级：Ⅰ级20例，Ⅱ级18例。对照组37例，男23例，女14例；年龄53～68岁，平均（61.15±5.53）岁；ASA分级：Ⅰ级21例，Ⅱ级16例。两组患者年龄、性别、ASA分级比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，且所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 麻醉方法

对照组患者采用全身麻醉：咪达唑仑0.05～0.10 mg/kg，丙泊酚1.0～1.5 mg/kg，芬太尼2～4 μg/kg，顺式阿曲库铵0.15～0.20 mg/kg静脉注射诱导麻醉，气管插管麻醉呼吸机控制呼吸，术中丙泊酚4～6 mg/（kg·h）、吸入1%～2%浓度异氟烷维持麻醉，顺式阿曲库铵0.1 mg/（kg·h）维持肌肉松弛，维持脑电双频指数为40～50。术中根据平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）适时补充液体，MAP低于60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）给予多巴胺或肾上腺素，控制血压在基础血压的80%～120%，阿托品/艾司洛尔控制患者心率在每分钟50～90次。术毕停用丙泊酚。观察组患者采用全身麻醉联合胸椎旁神经阻滞，全身麻醉方法同对照组，神经阻滞方法如下：麻醉诱导前，在超声引导定位下，以胸4～7棘突偏术侧旁2.5 cm为穿刺点，平面内进针，刺破肋横突韧带进入椎旁间隙，注入1 ml生理盐水无胸膜前移后，注入0.375%布比卡因8～12 ml。两组患者术后均采用芬太尼0.01 mg/ml静脉泵入持续镇痛。

1.3 观察指标

①观察两组患者麻醉效果、感觉阻滞持续时间、手术时间的差异。②分别于术前、手术开始时、术后24 h采集静脉血3 ml常规抗凝，离心分离血清待测，酶联免疫吸附法检测白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、高迁移率族蛋白 B1（high mobility group proteins B1，HMGB1）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、P物质（substance P，SP）、缓激肽（bradykinin，BK）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平（仪器为BIOBASE2000全自动酶免分析仪，试剂盒购自美国Epitope Diagnostics公司），所有步骤均按照说明书严格进行。③分别于术前（T0）、术后 1 h（T1）、术后 6 h（T2）、术后 12 h（T3）、术后 24 h（T4）、术后 48 h（T5）评价两组患者视觉模拟评分（visual analogue score，VAS）。

1.4 评价方法

感觉阻滞采用针刺试验评估，感觉阻滞持续时间定义为完全感觉阻滞至术后第一次疼痛出现的时间间隔。麻醉效果评价标准[3]：优，肌肉松弛状态，无疼痛症状，无需辅助药物；良，患者肌肉松弛状态较好，偶发疼痛，暂时需要辅助药物；差，肌肉松弛和疼痛严重的状态，需要辅助药物。疼痛程度评价采用VAS评分，VAS评分越高，疼痛越明显，＜3分为镇痛效果优，3～5分为镇痛良好，≥6分为镇痛效果差。

1.5 统计学分析

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组比较采用方差分析，多组间两两比较采用LSD-t检验，两组比较采用t检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 麻醉效果、感觉阻滞持续时间、手术时间的比较

两组患者均未出现阻滞失败病例，观察组患者麻醉效果优于对照组，感觉阻滞持续时间长于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者手术时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 两组患者麻醉效果、感觉阻滞持续时间、手术时间的比较

2.2 炎性因子水平的比较

术前两组患者血清IL-8、TNF-α、IL-1β、HMGB1水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；手术开始、术后24 h时两组患者均出现先升高后下降的趋势。手术开始、术后24 h时观察组患者血清IL-8、TNF-α、IL-1β、HMGB1水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 不同时间点两组患者血清IL-8、TNF-α、IL-1β、HMGB1水平的比较（±s）

表2 不同时间点两组患者血清IL-8、TNF-α、IL-1β、HMGB1水平的比较（±s）

注：a与本组术前比较，P＜0.05；b与本组手术开始比较，P＜0.05；c与同时间观察组比较，P＜0.05

指标时间观察组（n=38）对照组（n=37）IL-8（ng/L）TNF-α（ng/L）IL-1β（pg/ml）HMGB1（pg/ml）术前手术开始术后24 h术前手术开始术后24 h术前手术开始术后24 h术前手术开始术后24 h 35.26±6.59 98.52±12.53a 72.15±10.05a b 49.21±10.51 132.15±19.56a 86.25±12.35a b 75.34±6.53 95.13±8.68a 82.15±7.23a b 54.17±7.56 75.27±10.65a 56.91±8.52a b 36.02±6.71 115.15±21.52a c 104.10±13.09a b c 50.12±10.33 152.36±20.65a c 120.35±17.49a b c 76.24±7.19 102.65±9.49a c 89.47±7.56a b c 53.18±7.72 88.61±12.58a c 63.05±9.76a b c

2.3 疼痛介质水平的比较

术前两组患者血清SP、BK、IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；手术开始、术后24 h时均出现先升高后下降的趋势。手术开始、术后24 h时观察组患者血清SP、BK、IL-6水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 不同时间点两组患者血清SP、BK、IL-6水平的比较（±s）

表3 不同时间点两组患者血清SP、BK、IL-6水平的比较（±s）

注：a与本组术前比较，P＜0.05；b与本组手术开始比较，P＜0.05；c与同时间观察组比较，P＜0.05

指标SP（pg/ml）BK（pg/ml）IL-6（ng/ml）时间术前手术开始术后24 h术前手术开始术后24 h术前手术开始术后24 h观察组（n=38）83.28±7.15 125.52±15.35a 115.35±11.05a b 56.21±7.35 82.15±11.27a 70.25±9.43a b 16.34±2.25 27.25±8.68a 22.03±6.23a b对照组（n=37）83.67±7.71 185.15±19.33a c 159.10±13.15a b c 57.19±8.12 118.29±15.32a c 105.53±12.59a b c 16.59±2.19 45.27±12.09a c 35.35±9.25a b c

2.4 VAS评分的比较

两组患者术后VAS评分逐渐升高，观察组患者术后不同时间点活动和静息状态下的VAS评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

3 讨论

多孔胸腔镜手术范围较广，范围包括第4肋间至第9肋间，因此局部疼痛仍不可避免，术后创伤和胸腔引流管刺激导致的疼痛是阻碍胸腔镜术后患者恢复的主要因素。术后应用阿片类药物镇痛往往达不到理想的镇痛管理效果。全身麻醉是腔镜手术常用的麻醉方法，具有理想镇痛与镇静效果。但是全身麻醉多采用异丙酚和阿片类药物，且用药剂量较大，对中枢神经、呼吸乃至血流动力学抑制作用明显[4-5]。局部麻醉药神经阻滞麻醉可对阻滞脊神经根支配区域痛觉反应起到镇痛效果，对机体各系统影响小[6]。胸椎旁神经阻滞是局部神经阻滞方法之一，可一次性阻断多根肋间神经信号转导，减轻由肋间神经介导的切口疼痛[7]，胸椎旁神经阻滞联合全身麻醉可减少全身麻醉药物用量，减少麻醉相关并发症，更具安全性。

表4 不同时间点两组患者VAS评分的比较（±s）

表4 不同时间点两组患者VAS评分的比较（±s）

注：a与对照组活动时比较，P＜0.05；b与对照组静息时比较，P＜0.05

时间观察组（n=38）活动静息对照组（n=37）活动静息0.62±0.21b 0.95±0.25b 1.13±0.39b 1.53±0.26b 2.03±0.16b 2.27±0.92b 2.02±0.53a 2.15±0.63a 3.46±0.92a 4.06±0.97a 4.71±0.24a 4.95±1.74a T0 T1 T2 T3 T4 T5 2.06±0.65 3.83±0.43 4.01±1.19 5.85±1.92 6.35±2.83 7.34±2.94 0.63±0.25 1.46±0.59 1.98±0.87 2.34±0.72 3.67±0.73 4.02±1.73

本研究中观察组患者麻醉效果优于对照组，疼痛阻滞持续时间长于对照组，术后1～48 h疼痛程度虽出现一定程度增加，但不论是运动时还是静止时VAS评分均低于对照组，提示胸椎旁神经阻滞联合全身麻醉可有效降低肺癌根治术后患者疼痛程度。分析原因为胸椎旁神经阻滞技术有效阻滞包括脊神经前支、后支、脊膜返支、交通支等交感神经链，几乎覆盖了手术创伤的全部感觉神经传递，有效降低了术后术区疼痛程度。孙铭阳等[8]对胸腔镜肺癌根治术患者采用胸椎旁神经阻滞联合全身麻醉方法，有效提高了麻醉质量，抑制术后痛敏反应。术后切口疼痛与疼痛介质释放有关，SP、BK是神经肽类疼痛介质，可作用于周围神经组织，降低疼痛阈值，放大痛觉，其次介导痛觉信号传递，产生痛觉。IL-6是炎性细胞疼痛介质，IL-8、TNF-α是炎性细胞因子，IL-1β是人体重要的早期促炎细胞因子，在机械性损伤、手术、缺血等炎性反应刺激下水平升高，调节伤害性疼痛信号转导[9]。HMGB1是一种炎性因子和损伤信号因子[10]，存在于多数组织细胞核中[11]，当细胞损伤时炎性介质被激活，HMGB1表达上调，介导炎症级联反应加重组织损伤[12]。炎性细胞因子除可介导炎性反应外，还可通过增加末梢循环通透性的途径放大疼痛程度。本研究两组患者手术开始后血清IL-8、TNF-α、IL-1β、HMGB1、SP、BK、IL-6水平均出现升高，术后24 h开始出现下降趋势，而对照组升高幅度更大，说明手术创伤可导致 IL-8、TNF-α、IL-1β、HMGB1表达上调以及疼痛介质的释放，而胸椎旁神经阻滞在一定程度上抑制了炎性因子的表达和疼痛介质释放，进而减轻了炎性反应损伤和疼痛程度。分析原因为全身麻醉联合胸椎旁神经阻滞技术可利用各自优点，更有助于抑制疼痛介质释放，提高疼痛阈值，进而降低疼痛引起的炎性因子水平。

综上所述，胸椎旁神经阻滞联合全身麻醉可延长感觉阻滞时间，提高术后镇痛和麻醉效果，降低血清炎性细胞因子和疼痛介质水平，减轻炎性反应和炎性损伤，有利于术后恢复，更适合胸腔镜肺癌根治术患者。