注射用紫杉醇（白蛋白结合型）多线治疗晚期三阴性乳腺癌的临床观察

刘青，张英，周馨，娄彦妮，程志强，万冬桂#

1中日友好医院中西医结合肿瘤内科，北京 100029

2北京中医药大学中日友好临床医学院，北京 100029

乳腺癌是全球女性常见的恶性肿瘤之一，流行病学数据显示，乳腺癌的发病率居全部女性恶性肿瘤首位，由于近年来经济水平的改善以及特殊的生育模式，中国乳腺癌在全球女性乳腺癌中的占比呈增加趋势[1]，其病死率居中国女性恶性肿瘤的第5位[2-3]，晚期乳腺癌患者的中位生存时间为2～3年，晚期乳腺癌是难以治愈性疾病，需通过探索新型药物、优化治疗策略缓解患者的临床症状，提高其生活质量并延长生存时间[4]。三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌的一种特殊亚型，是指雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progestogen receptor，PR）及人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）表达均为阴性的乳腺癌，约占中国乳腺癌总数的22.9%[5-6]。TNBC对内分泌治疗及抗HER-2靶向治疗不敏感，且易复发转移，疾病进展快、预后较差，化疗在其全身治疗中占据重要地位。由于含蒽环和紫杉类药物的方案已用于术后辅助治疗或术前新辅助治疗，在疾病复发或转移时多已耐药，吉西他滨、卡培他滨、长春瑞滨及铂类化疗方案是复发转移性TNBC的一、二线治疗常用药物，针对上述药物产生耐药后的全身治疗如何选择，目前国际上无标准方案，这也是晚期TNBC临床实践中的治疗难题。

白蛋白结合型紫杉醇是美国Celgene公司研发的新型紫杉醇药物，2009年进入中国。它是紫杉醇与人血白蛋白的无溶剂胶体悬浮制剂，与传统溶剂型紫杉醇相比，不需要高致敏的助溶剂即可使游离紫杉醇快速释放达峰并分布到组织，可显著提高紫杉醇的用药剂量，对多种耐药性肿瘤具有良好的疗效，具有高效低毒的优势，但因原研药物价格昂贵，临床难以普及应用。2018年完成一致性评价的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）在中国上市后，已在临床中用于多种耐药性实体瘤的全身治疗。本研究回顾性分析了16例多线治疗失败的晚期TNBC患者接受以注射用紫杉醇（白蛋白结合型）为基础药物作为三线或以上解救方案的近期疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年9月至2019年5月于中日友好医院接受含注射用紫杉醇（白蛋白结合型）方案治疗的晚期TNBC患者。纳入标准：①经组织病理学检查确诊并具备影像学检查资料的晚期TNBC患者；②美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分≤2分，生存时间＞3个月；③辅助治疗或新辅助治疗阶段接受过普通紫杉醇治疗，疾病复发转移后至少接受过两线或以上的化疗方案后进展；④根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[7]至少有一处可测量靶病灶；⑤重要脏器功能正常，不存在化疗禁忌证，血常规、肝肾功能、心电图基本正常。依据纳入标准，本研究共纳入16例患者。均为女性患者，中位年龄为52.5岁（44～64岁）；ECOG评分：0分4例（25.00%），1分5例（31.25%），2分7例（43.75%）；病理组织学分级：G2级4例（25.00%），G3级12例（75.00%）；病理类型：浸润性导管癌10例（62.50%），浸润性癌非特殊型6例（37.50%）；7例为绝经后患者，9例为绝经前患者；16例患者既往均接受过蒽环类、普通紫杉醇或多西紫杉醇化疗。根据首次确诊时病理及免疫组化结果，中位Ki-67为60%（20%～90%），其中13例（81.25%）患者的Ki-67超过30%。初诊Ⅳ期患者3例（18.75%），经影像学检查确诊的转移脏器或部位包括肝、肺、骨、脑、对侧乳腺（2例肺转移合并癌性淋巴管炎），以及胸膜、胸壁皮肤、腋窝、纵隔、肺门及腹腔淋巴结、视网膜等，其中43.75%（7/16）的患者转移部位数≥3个。无病生存期≤2年者11例（68.75%），＞2年者 5例（31.25%）；14例（87.50%）患者接受的是3线化疗，2例（12.50%）患者接受的是4～5线化疗。其中8例患者BRCA1/2基因无致病突变，其余8例患者未进行基因检测。

1.2 化疗方法

根据患者的年龄、一般状态、既往治疗用药情况、BRCA1/2基因状态以及合并症选择治疗方案。其中注射用紫杉醇（白蛋白结合型）单药治疗11例，联合靶向药物（贝伐珠单抗）治疗1例，联合铂类药物治疗4例。本组患者中，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）实际用药剂量为200 mg，第1、8天溶入40 ml生理盐水，静脉滴注30 min；如出现3～4级骨髓抑制，则第8天减量。

1.3 疗效及不良反应评价

依据RECIST 1.1版[7]进行疗效评价，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。每2个周期化疗后进行影像学检查评估疗效，直至肿瘤进展。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。无进展生存期（progression free survival，PFS）指从化疗开始至疾病进展的时间。总生存期（overall survival，OS）指从化疗开始至患者死亡或末次随访时间。化疗期间每周复查1次血常规和肝肾功能，不良反应根据美国国立癌症研究所不良反应事件通用术语标准（National Cancer Institute-common terminology criteria for adverse event，NCI-CTCAE）5.0 版[8]进行评价，不良反应分为0～4级。

1.4 随访和生存分析

患者自入组接受化疗后定期进行入院访视，化疗期间进行疗效评价并记录不良反应，在完成6个周期治疗后采用门诊或电话方式对患者继续进行生存随访，随访时间为3～12个月，无失访病例。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗疗效

16例患者共完成62个周期的化疗，每例患者至少完成2个周期的含注射用紫杉醇（白蛋白结合型）化疗，所有患者均可进行疗效评价，其中4例患者完成6个周期的治疗，因体力状况或经济原因均未行维持治疗。16例患者的最佳疗效：CR 0例，PR 4例，SD 8例，4例（25%）患者完成2个周期化疗后因疾病进展而停药。ORR为25%（4/16），DCR为75%（12/16）。ECOG评分为0～1分患者的DCR高于ECOG评分为2分的患者，差异有统计学意义（P=0.02）。转移部位数≥3个的患者最佳疗效为SD，4例PR患者的转移部位数为1～2个。不同年龄、转移部位数患者的DCR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。注射用紫杉醇（白蛋白结合型）单药治疗、联合铂类药物治疗、联合靶向药物治疗患者的DCR比较，差异无统计学意义（P＞0.05），在完成4个周期化疗时仍有9例（56.25%）患者病情稳定。（表1）

表1 不同临床特征TNBC患者的临床疗效（n=16）

2.2 化疗不良反应

16例患者均可评价不良反应，血液学毒性主要为中性粒细胞减少和贫血，3～4级中性粒细胞减少的发生率为43.75%（7/16），贫血均为1～2级，发生率为87.50%（14/16）；非血液学毒性表现为胆红素升高2例（12.50%），脱发16例（100%），周围神经毒性12例（75.00%），转氨酶升高2例（12.50%），8例患者因3级以上的骨髓抑制或周围神经毒性而减少化疗药物用量，无严重不良反应致停药，3例（18.75%）患者发生药物过敏，表现为皮疹或瘙痒，均为1级，无1例患者发生输注期间过敏反应。不良反应以1～2级轻度不良反应为主，3级以上不良反应仅有中性粒细胞减少及周围神经毒性。（表2）

2.3 生存情况

可评价疗效的16例患者中，至2019年8月31日5例患者因疾病死亡，应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，中位PFS为3个月（95%CI：0.7～5.3），因随访时间较短，其中位OS未达到，至末次随访时间，患者的累积生存率为60%。（图1、图2）

表2 16例晚期TNBC患者接受注射用紫杉醇（白蛋白结合型）期间的不良反应[n（%）]

图1 16例TNBC 患者的无进展生存曲线

图2 16例TNBC 患者的总生存曲线

3 讨论

TNBC是乳腺癌的一种特殊分子亚型，其具有容易早期复发转移、早期内脏转移的高侵袭性特点，预后较差，一旦复发转移，中位生存时间约为10个月[9]，因此及早选择有效的治疗方案至关重要。近年来免疫治疗联合化疗为TNBC患者提供了新的治疗选择，Impassion130临床试验结果提示，阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇可显著延长程序性死亡受体配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）阳性的晚期TNBC患者的PFS和OS[10]。然而，基于药物的可获得性及获益人群的高选择性，目前对于晚期TNBC的主要治疗手段仍是全身化疗，如何为此类患者在现有数量有限的化疗药物中选择合适的药物是临床工作的难点。

白蛋白结合型紫杉醇于2005年在美国上市被批准用于联合化疗失败的转移性乳腺癌以及辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。以白蛋白结合型紫杉醇为基础的联合治疗方案在晚期TNBC的一线、二线解救化疗中均有国内外学者报道。梁旭等[11]报道了23例TNBC患者于多线化疗后接受原研白蛋白结合型紫杉醇治疗的疗效，ORR为13.0%，DCR为56.5%，中位PFS为4.1个月。tnAcity研究[12]分析191例晚期TNBC患者一线治疗中白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂、吉西他滨联合卡铂以及白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨的有效性，结果提示白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂组患者的PFS和OS均优于另两组患者，其ORR分别为73%、44%和39%。白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂组患者的中位OS长于吉西他滨联合卡铂组[16.8 个月vs12.6个月，HR=0.80（95%CI：0.52～1.22），P=0.29]，中位PFS也长于吉西他滨联合卡铂组[8.3个月vs6.0个月，HR=0.58（95%CI：0.37～0.90），P=0.02]。国内部分研究报道，对二线以上化疗失败的晚期乳腺癌患者使用白蛋白结合型紫杉醇仍具有一定的有效率[13]。但对比一线治疗的临床研究结果，可以看到白蛋白结合型紫杉醇方案应用于多线治疗后的TNBC时疗效下降，提示尽早将白蛋白结合型紫杉醇用于一线解救治疗可能取得更好的临床疗效，但是晚期TNBC多数对紫杉类耐药，且基于经济因素，白蛋白结合型紫杉醇仍未在一线治疗中得以推广。本组研究纳入16例既往接受过蒽环类及紫杉类药物的难治性晚期TNBC患者，发现白蛋白结合型紫杉醇为基础的治疗方案多线治疗时仍具有较好的ORR（25%）及DCR（75%），且患者耐受性可，尤其对于体力状况较好者具有更佳的疗效，提示此方案用于早期前线治疗时更有获益。贝伐珠单抗是一种血管内皮生长因子受体抑制剂，荟萃分析结果显示，贝伐珠单抗在晚期乳腺癌的一线治疗中可延长患者的PFS，但未延长患者的OS[14]。贝伐珠单抗并未在中国获得批准应用，目前仍只是临床探索用药。本研究中亚组分析结果显示，白蛋白结合型紫杉醇单药治疗、联合铂类药物治疗、联合靶向药物治疗患者的DCR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对于多线治疗的晚期TNBC患者，联合药物的选择更多取决于患者的耐受性及安全性。

白蛋白结合型紫杉醇在体内药代动力学呈线性关系，通过特异的白蛋白受体GP60通路，对肿瘤组织有独特的靶向性和穿透性，使得药物高度浓集于肿瘤组织进而人体可耐受更高剂量的紫杉醇[15]。对于给药的剂量和方式，国内外许多临床研究更推荐每周方案。欧美Ⅱ期临床研究CA024中，在转移性乳腺癌一线治疗中对比了300 mg/m2（3周方案）、100 mg/m2和150 mg/m2（d1、8、15每周给药，28天为1个周期）白蛋白结合型紫杉醇和100 mg/m2多西他赛（3周方案）的疗效和安全性，结果表明，白蛋白结合型紫杉醇150 mg/m2每周方案组患者的ORR为74%，高于多西他赛组（39%）以及白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2每周方案组和300 mg/m2每3周方案组（63%和46%）；白蛋白结合型紫杉醇150 mg/m2每周方案组患者的中位PFS达12.9个月，优于白蛋白结合型紫杉醇300 mg/m2每3周方案组的11个月[16]。在针对早期乳腺癌患者的GeparSepto研究中，150 mg/m2白蛋白结合型紫杉醇周疗剂量降低至125 mg/m2时，完全缓解率为38%，3～4级神经感觉异常的发生率为10%。相较于耐受性较好的早期乳腺癌患者，在中国，多线治疗后的乳腺癌患者往往对每周给药方式的耐受性较差[17]。因此，临床治疗过程中将耐受性较差患者的给药剂量减为125 mg/m2，第1、8天给药，21天为1个化疗周期，使其能够得到长期治疗，甚至能够后期进入维持治疗。本研究纳入的患者均为三线或以上治疗的患者，均能接受2～6个周期的以白蛋白结合型紫杉醇为基础的化疗，单药方案为主，虽多数未进入维持治疗，但治疗期间耐受性尚好。

即使对紫杉类耐药，对难治性TNBC采用以白蛋白结合型紫杉醇为基础的方案仍显示了较强的抗肿瘤疗效，提示乳腺癌中紫杉类药物的耐药可能是相对的，白蛋白结合型紫杉醇这一新剂型通过提升药物利用度而呈现出剂量依赖的强效化疗效果。安全性方面，血液学毒性和周围神经毒性是最常见的不良反应。2级以上白细胞及中性粒细胞减少较为常见，与既往多程化疗导致患者的骨髓储备能力降低有关，予以重组人粒细胞刺激因子支持治疗后均可恢复。周围神经毒性主要表现为肢端麻木、骨关节疼痛或肌肉酸痛，且呈剂量依赖性，与药物所致神经元肿胀和脱髓鞘反应有关，暂无预防处理措施，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南无明确治疗药物推荐，弹力手套或袜子、普瑞巴林等是Ⅱ级推荐[18]。本研究中患者发生的过敏反应多以皮疹或瘙痒为主，给予外用对症药物均可恢复。

综上所述，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）为基础的方案用于多线治疗晚期TNBC具有较好的近期疗效，患者耐受性好，可在一定程度上延长患者的PFS，但由于本研究纳入的病例数较少，随访时间较短，因此该方案对患者远期生存情况的影响有待进一步探索。