调强放疗联合顺铂同步化疗治疗局部中晚期宫颈癌的疗效及不良反应

涂海燕 曾四元 刘安文 章玲玲 刘雅雯 钟美玲 胡玉玲

宫颈癌在全球妇女中是仅次于乳腺癌的常见妇科恶性肿瘤，在发展中国家妇女中则是位居首位的妇科恶性肿瘤[1]。目前治疗局部中晚期宫颈癌的主要方法是同步放化疗[2-4]。随着计算机技术的发展，调强放疗(IMRT)在提高局部病灶及转移灶剂量，减少盆腔正常组织受量等方面具有明显优势。为局部中晚期宫颈癌患者提供了新的放疗方法。我院2015年7月至2017年1月对收治的120例无淋巴结及远处转移的局部中晚期宫颈癌患者，分别使用调强放疗联合同步DDP化疗和常规放疗联合DDP化疗，每组60例患者，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

我院2015年7月至2017年1月收治首次治疗的 120例局部中晚期宫颈癌患者，所有患者均经病理检查确诊为宫颈鳞癌。年龄23～76岁，中位年龄 46岁。所有患者入院后均予详细询问病史、常规体格检查及胸腹部、盆腔CT检查，盆腔检查及相关实验室检查，所有患者均排除严重心脑血管性疾病、严重肝肾功能不全，且所有患者通过影像学检查均排除淋巴结及远处转移，均无合并其他恶性肿瘤，既往均未作过任何抗癌治疗或手术治疗。肿瘤临床分期采用FIGO分期：Ⅱb～Ⅲb期。全身一般状况良好，Karnofsky评分合DDP同步化疗组60例，两组患者在年龄、病理类型及肿瘤临床分期等方面均无明显差异，具有可比性。

1.2 治疗方法

观察组(调强放疗联合同步DDP周化疗)嘱患者定位及每次治疗前排空大小便后再喝500 ml水，一小时待膀胱适当充盈后，真空气垫固定体位，患者在真空体模固定下做治疗体位的盆、腹腔CT扫描，层厚5 mm，将定位的CT扫描图像输至pinnacle工作站计划系统，放疗医师根据CT、MRI勾画GTV、CTV及危及器官，PTV由CTV外扩得到，(参考RTOG推荐宫颈癌外扩标准)，确定肿瘤剂量及危及器官直肠、膀胱、小肠、结肠等的限制剂量，PTV给予45～50 Gy，1.8～2.0 Gy/次，5次/周，宫旁有肿瘤浸润的勾画宫旁区域同步加量至53～55 Gy，2.12～2.2 Gy/次，物理师进行放疗计划设计，95%以上的等剂量线包绕靶区范围，根据优化的放疗计划中心点重新移位后，在医科达3070直线加速器进行治疗，第一次治疗前采用电子成像射野装置得到射野片。IMRT外照射完成后给予高剂量率铱(192)腔后装放射治疗,每周一次，5～6 Gy/次，共4～5次，A点剂量约80～85 Gy，阴道受累的患者另追加阴道模放疗。

对照组(常规前后野体外照射联合同步DDP周化疗)，体外照射采用6MV-X线直线加速器等中心常规分割放射治疗，骨盆中心平面总量DT50.4 Gy，先行前后大野对穿放射治疗DT30.6 Gy后中央铅挡4 cm照射DT19.8 Gy。宫旁浸润者外照射后妇检评估疗效欠佳给予宫旁小野加量3.6～5.4 Gy，中央挡铅放疗开始即开始腔内后装，腔内后装给予5～6 Gy/次，6～7次，每周一次，A点剂量约80～85 Gy。

两组患者放疗同时均给予顺铂同步周化疗，同步化疗方案： DDP 40 mg/m2，共6周，如宫颈局部肿瘤大时可先给予1～2次后装消瘤。腔内后装当天不行外照射，两组患者放疗期间每周复查血常规，每2周复查肝肾功能。体外照射结束行妇科检查评估放疗疗效，观察并记录肿瘤大小的变化情况，腔内后装开始即每天行阴道冲洗一次，若出现消化道不良反应行对症处理，肝肾功能异常的患者及时给予护肝护肾治疗，白细胞降低的患者同时给予C-CSF升白细胞治疗。治疗结束后两组患者均在门诊定期随访复查。

1.3 观察指标及临床疗效评定标准

①近期疗效：放疗结束后3个月行妇科检查、盆腔MRI检查，记录肿瘤大小及病灶消退情况，疗效参照WHO实体瘤进行评价。完全缓解(CR):肿瘤完全消退，并维持 4 周以上;部分缓解(PR):肿瘤体积缩小≥50%，并维持4周以上;稳定(SD):肿瘤体积缩小<50%，并维持4周以上;进展(PD):肿瘤体积较前>25%以上或有新病灶出现。总有效率=CR+PR。②远期疗效：1、2年生存率。③放疗反应按RTOG和E-ORTC放射反应标准：放射治疗后90天内出现的放疗反应为近期反应，放射治疗结束后90天以后出现的放疗反应为远期反应。

1.4 统计学处理

所有参数计算均应用SPSS 18.0统计软件进行处理，计数资料用卡方检验，两样本均数之间的比较采用t检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

所有患者均顺利完成放射治疗,放疗结束后继续随访24～36个月,中位随访时间28.6个月,末次随访时间为2019年3月，随访率为100%，近期疗效观察肿瘤的消退情况,IMRT组:完全缓解(CR)54例,部分缓解(PR)6例，无1例进展。1年生存率为100%,2年生存率为86.7%(52/60),3例患者因出现肿瘤远处转移而死亡。5例因肿瘤未控死亡。CRT组:完全缓解(CR)者50例,部分缓解(PR)者7例。无变化(SD)2例,(PD)进展1例。1 年生存率为90%(54/60),2年生存率为 78.3%(47/60),4例因肿瘤未控合并远处转移死亡，6例患者因出现肿瘤远处转移而导致死亡。两组患者的近期疗效经统计学分析无显著性差异(P>0.05)，两组患者的1年生存率及2年生存率经统计学分析均有显著性差异(P<0.05),见表1。

表1 两组近期疗效及生存情况比较(例，%)

2.2 放疗后不良反应

近期放射性损伤：IMRT组肠道急性反应发生率低于CRT组,两者差异无统计学意义 (P>0.05)，两组患者膀胱急性反应比较无统计学差异(P>0.05)。晚期放射性损伤：IMRT组直肠晚期反应发生率明显低于CRT组，两者差异有统计学意义(P<0.05)，两组患者膀胱晚期反应比较无统计学差异(P>0.05)，两组患者骨髓抑制比较差异有统计学意义 (P<0.05)。两组均未出现严重的肠道及膀胱晚期Ⅳ级放疗反应。见表2。

表2 两组患者放疗不良反应比较(例，%)

3 讨论

目前，同步放化疗已是局部中晚期宫颈癌患者的标准治疗模式,调强适形放射治疗(IMRT) 是在三维适形放疗的基础上发展的1种先进的体外三维立体照射技术，通过照射野的射束剂量调节不但使高剂量区的形状在三维方向上与靶区一致，且靶区内与表面的剂量处处相等，同时还应尽可能减少靶区周围危及器官或正常组织的照射剂量，有效地提高肿瘤的治疗增益比，提高肿瘤的局控率[5-7]。同步化疗是在放疗开始的同时化疗,对处于不同细胞周期时相的肿瘤细胞发挥作用,使肿瘤细胞周期同步化,抑制肿瘤细胞再群体化,抑制放疗间期肿瘤细胞再增殖,抑制放疗后肿瘤细胞亚致死性损伤的修复,可提高放疗敏感性,改善放疗效果。传统多采用传统盆腔对穿野外照射加高剂量率192Ir腔内后装放疗，由于传统的常规放疗照射野较大，正常组织小肠、直肠及膀胱均在照射野内无法避开，导致常规放疗后相当比例的患者出现明显的肠道及泌尿系放射损伤。常规放疗中央挡铅四野照射过程中因部分患者由于宫体或宫颈偏向一侧,中央挡铅导致宫旁部分肿瘤漏照,成为中晚期宫颈癌患者未控和复发的主要原因[8-9]。 大量研究[10-13]证明,与传统常规照射比较,盆腔适形调强技术可提高肿瘤的照射剂量,明显地减少危及器官(organs at risk,OAR)如直肠、小肠、膀胱、盆腔骨骼的照射剂量及高剂量照射体积,从而减少并发症。Albuquerque等[14]报道了IMRT对骨髓造血系统的保护作用，其收集了40例同期放化疗的宫颈癌患者，对患者血液学毒性的分析发现仅有盆腔骨髓接受20 Gy受辐照体积(V20)和发生中重度造血系统毒性显著相关，如果盆腔骨髓V20>80%，则发生中重度造血系统毒性的相对危险度为4.5(95%CI：1.08～18.69，P<0.05)，提示IMRT可通过减少盆腔骨髓受照射体积从而减少骨髓毒性。Mell 等[15]也报道宫颈癌IMRT在骨髓保护上很有优势，如果将骨盆勾画为危及器官，调强放射治疗和常规放射治疗相比能使髂骨，真骨盆骨髓和小肠的照射剂量分别减少27.7、18.7 和21.1 Gy。Mundt 等[16]分析了36 例妇科恶性肿瘤IMRT患者和30例常规全盆腔放射治疗患者的远期胃肠毒性反应。IMRT治疗组与常规放疗组1、2、3 级慢性胃肠道毒性反应发生的比率各组间比较均有统计学意义。提示IMRT治疗不仅能减少急性放射损伤，对减少远期的放射治疗不良反应亦有益处,从而可以改善患者的生存质量。本研究中IMRT组通过 CT定位及放疗前MRI检查能清楚地显示宫颈病变及与临近器官的关系、肿瘤侵及范围,避免了常规放疗中挡铅后宫旁部分肿瘤漏照的发生。IMRT组及CRT组的近期疗效统计学分析无显著性差异，1年生存率及2年生存率经统计学分析有显著性差异。可能与传统放疗CRT组中央挡铅导致部分患者宫旁肿瘤漏照导致未控和复发降低了1年及2年生存率。本研究中IMRT组肠道急性反应及晚期反应明显低于CRT组,两者差异有统计学意义 (P<0.05)，与IMRT组明显减少了所有患者45 Gy小肠照射体积有关；两组患者膀胱急性反应及晚期反应比较无明显差异，无统计学差异(P>0.05)可能与膀胱发生急性放射反应及晚期放射反应的患者例数太少有关，同时也与膀胱的一般耐受剂量较偏高,PD5/5为60 Gy，同时CRT组患者中央挡铅放疗膀胱大部分体积也被遮挡有关，本研究中两组患者Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制发生率差异有计学意义 (P<0.05)，与IMRT放疗明显减少盆腔骨髓受照射体积有关。

本研究中IMRT组相对CRT组提高了局部中晚期宫颈癌患者的1、2年生存率，降低了晚期肠道反应发生率，同时降低了Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制的发生率，IMRT联合DDP同步化疗值得在局部中晚期宫颈癌患者的治疗中推广。