福建省人感染H7N9禽流感诊疗特征分析

陈光敏，谢剑锋，林 兰，欧剑鸣，郑月燕，郑奎城

感染禽类的甲型流感病毒根据其在禽类中致病能力，可分为低致病性禽流感(LPAI)和高致病性禽流感(HPAI)。H7N9禽流感病毒是对禽类低致病性甲型流感病毒，感染人后可引起人的急性呼吸道传染病[1-2]，人感染后潜伏期3～4 d，约80%症状较重，需住院治疗，部分病例进展迅速，甚至死亡[3-4]。本文分析2013年以来福建省108例人感染H7N9禽流感病例的诊疗特征，以期为下一步疾病防控和临床救治提供参考。

1 材料与方法

1.1资料来源 病例个案诊疗信息，来源于中国疾病预防控制信息系统和人感染H7N9禽流感子系统，且现住址为福建省辖区。

1.2统计分析 运用SPSS23.0和SAS9.2软件进行数据清洗和统计分析。中位数比较采用Wilcoxon及多样本Kruskal-WallisH秩和检验，率及构成比用χ2检验，必要时运用Fisher精确概率法，应用Cochran-Armitage Test for Trend模块做趋势检验；危险因素筛选运用单因素分析。检验水准取双侧α=0.05。

2 结 果

2.1疫情情况 2013年4月，报告福建省首例人感染H7N9禽流感，截止2018年12月31日，福建省报告病例108例，发病率0.06/10万(最末病例为2017年8月1日报告)，临床判断因感染H7N9禽流感引起的死亡28人，病死率25.93%(28/108)，低于全国病死率[5](39.11%，χ2=7.42，P<0.01)。病例中男性83例，发病率0.09/10万，女性25例，发病率0.03/10万(男女性别比为3.32∶1)，男女发病率比较，差异有统计学意义(χ2=28.37，P<0.01)。病例数居前5位的地区为：福州、泉州、厦门、漳州和莆田市。福州、泉州、莆田、厦门、漳州和三明市等6个地区报告了死亡病例，详见表1。

表1 福建省人感染H7N9禽流感病例地区分布情况

Tab.1 Distribution of H7N9 cases in Fujian Province, China

地区病例数(构成比/%)死亡数(构成比/%)病死率/%福州33(30.56)10(35.71)30.30厦门19(17.59)3(10.71)15.79莆田8(7.41)4(14.29)50.00三明2(1.85)1(3.57)50.00泉州21(19.44)7(25.00)33.33漳州12(11.11)3(10.71)25.00南平3(2.78)0(0.00)0.00龙岩2(1.85)0(0.00)0.00宁德6(5.56)0(0.00)0.00平潭2(1.85)0(0.00)0.00合计108(100.00)28(100.00)25.93

2.2基础疾病构成比 46.3%(50/108)伴有基础疾病，其中男41例，女9例。男性患基础疾病比例49.40%(41/83)，女性为36.00%(9/25)，男女患基础疾病比例无统计学差异(χ2=1.39，P=0.24)。30.56%(33/108)患心血管病，24.07%(26/108)患有糖尿病等代谢性疾病，11.11%(12/108)患有肺部相关疾病，3.70%(4/108)患肾脏疾病，2.78%(3/108)患肝脏疾病，0.93%(1/108)患风湿等免疫性疾病，4.63%(5/108)患有各种类型的恶性肿瘤。患各基础性疾病性别差异均无统计学意义，见表2。

从年龄组看，儿童青少年组未患基础疾病(0/9)，60岁以上患基础病构成比最高为73.17%(30/41)，各年龄组基础疾病患病构成比比较，差异存在统计学意义(χ2=22.37，P<0.01)，随着年龄增长患基础病构成比不断增加趋势(Z=4.75,P<0.01)。见表3。

表2 福建省人感染H7N9禽流感患基础疾病情况

Tab.2 Distribution of H7N9 cases infected with basic diseases in Fujian Province, China

性别病例数患基础疾病(%)心血管病(%)代谢疾病(%)肺部疾病(%)肾脏疾病(%)肝脏疾病(%)免疫疾病(%)恶性肿瘤(%)男8341(49.40)28(33.73)19(22.89)11(13.25)3(3.61)3(3.61)1(1.20)5(6.02)女259(36.00)5(20.00)7(28.00)1(4.00)1(4.00)0(0.00)0(0.00)0(0.00)合计10850(46.30)33(30.56)26(24.07)12(11.11)4(3.70)3(2.78)1(0.93)5(4.63)χ2值1.391.71 0.27 1.67 -①-①-①-①P值0.240.19 0.60 0.20 1.001.001.000.59

注：①为Fisher精确概率法。

表3 福建省人感染H7N9禽流感分年龄组患基础病情况

Tab.3 Basic diseases in different age groups of H7N9 human infection in Fujian Province, China

年龄组(岁)合计患基础疾病是否构成比/%Z值P值0～249090.00 4.75<0.0125～442571828.00 45～5933132039.39 ≥6041301173.17 合计108505846.30

2.3临床表现 除3例病例在外省接受治疗，临床信息填报不完善外，本研究共收获102例病例的临床表现资料，占总病例的94.44%(102/108)，男性78例，女性24例。其中89.22%(91/102)出现肺炎，77.45%(79/102)呼吸衰竭，68.63%(70/102)急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，62.75%(64/102)肝功能不全，28.43%(29/102)肾功能不全，29.41%(30/102)心力衰竭，30.39%(31/102)出现感染中毒性休克。男性出现肾功能不全比例高于女性(χ2=6.23，P=0.02)，其余临床表现性别差异无统计学意义。见表4。

表4 福建省人感染H7N9禽流感病例主要临床表现

Tab.4 Major clinical manifestations of H7N9 human infection in Fujian Province, China

性别病例数(%)肺炎(%)呼衰(%)ARDS(%)肝功能不全(%)肾功能不全(%)心力衰竭(%)感染性休克(%)男78(76.47)72(92.31)64(82.05)56(71.79)51(65.38)27(34.62)25(32.05)25(32.05)女24(23.53)19(79.17)15(62.5)14(58.33)13(54.17)2(8.33)5(20.83)6(25.00)χ2值3.254.021.550.996.231.110.43P值0.070.050.310.340.020.320.62

2.4关键时间间隔分析 福建省人感染H7N9禽流感病例从发病到就诊时间中位数为3.00 d，四分位间距0.50～5.00 d；发病至住院时间中位数5.00 d，四分位间距：3.00～7.00 d；发病至实验室确诊时间中位数7.00 d，四分位间距6.00～9.75 d；发病至抗病毒治疗时间中位数6.00 d，四分位间距4.00～8.00 d；死亡病例发病到死亡时间中位数16.00 d，四分位间距7.50～34.75 d。各地区之间发病至就诊、发病至住院、发病至确诊、发病至抗病毒治疗和发病至死亡间隔时间中位数差异均无统计学意义。见表5。

2.5死亡单因素分析 死亡28人，病死率25.93%(28/108)，死亡病例年龄中位数为58.00岁，存活病例年龄中位数为52.00岁，两组年龄中位数、男女病死率、患基础疾病构成比和各年龄组间病死率比较，差异无统计学意义(见表6)，没有发现随年龄增大病死率增加趋势(Z=1.42，P=0.16)。死亡与患慢性病中的心血管疾病、感染H7N9禽流感后出现肺炎、发展成重症、需进ICU、合并细菌感染需要使用抗生素和需使用激素等因素有关，见表6。

表5 福建省人感染H7N9禽流感关键时间间隔中位数

Tab.5 Median of critical time intervals of H7N9 cases in Fujian Province, China

地区病例数/例发病-就诊/d发病-住院/d发病-确诊/d发病-抗病毒/d发病-死亡①/d福州333.00 5.00 8.00 5.00 14.00厦门193.00 3.50 7.00 7.00 17.00莆田81.50 3.50 7.00 5.00 9.00三明22.00 2.00 4.00 3.50 22.00泉州214.00 6.00 7.00 6.00 17.00漳州123.00 6.50 7.50 7.00 34.00南平31.00 4.00 8.00 6.00 -龙岩20.00 5.50 6.50 6.00 -宁德64.50 5.50 9.00 8.00 -平潭24.50 4.00 11.50 5.50 -合计1083.00 5.00 7.00 6.00 16.00χ2值②9.907.878.798.061.67P值②0.360.550.460.530.89

注：①发病-死亡仅统计死亡病例中位数；②Kruskal-Wallis H检验。

表6 福建省人感染H7N9禽流感死亡病例单因素分析

Tab.6 Univariate analysis of fatalities of H7N9 human infection in Fujian Province,China

因素病死组(n=28,%)存活组(n=80,%)χ2值P值OR值95%CI年龄中位数 58.00 52.001.26①0.21--性别1.670.20-- 男性24(85.71)59(73.75)---- 女性4(14.29)21(26.25)----年龄1.42②0.16-- 0～24岁1(3.57)8(10.00)-0.44③-- 25～44岁5(17.86)20(25.00)0.590.44-- 45～59岁9(32.14)24(30.00)0.040.83-- ≥60岁13(46.43)28(35.00)1.150.28--患基础病15(53.57)35(43.75)0.810.34--患心血管疾病13(46.43)20(25.00)4.490.032.601.06～6.39重症病例28(100.00)63(78.75)-<0.01③1.241.13～1.42需进ICU24(85.71)49(61.25)5.670.023.801.20～11.99肺炎28(100.00)63(78.75)-<0.01③1.271.13～1.42需用激素26(92.86)47(58.7)8. 60<0.017.471.64～33.95需用抗生素28(100.00)67(83.75)-0.02③1.191.08～1.32

注：①为Wilcoxon秩和检验Z值，②为趋势检验Z值；③为Fisher精确概率法。

3 讨 论

福建省自2013年4月报告本土首例人感染H7N9禽流感以来，共报告确诊病例108例，死亡28人，病死率25.93%，低于全国病死率[5]。与全国疫情和江苏、浙江等[6-9]省相似，男性病例多于女性，有研究表明男性并没有比女性更频繁接触活禽市场或接触禽类[10]，也有研究认为患基础疾病会增加发病风险[11-12]，但本研究中男女患基础疾病比例比较，差异无统计学意义。因此，男性病例构成比高，可能与男性性别特征易感性有关。刘雪婷等[13]应用数学模型预测发现携带某些等位基因型的人群可能是H7N9流感病毒的潜在易感人群，目前具体原因尚不明确，仍需进一步开展相关研究。

本研究中有46.3%的病例伴有基础性疾病，低于早期福建省的研究结果(68.18%患基础疾病)[14]。老年组患基础性疾病构成比最高，随着年龄增长其构成比不断增加，有研究表明患慢性基础疾病会增加发病风险[11-12]，年龄越大患慢性病比例越高可能导致老年人患慢性病后更容易发病。低年龄组病例以轻症为主，随着年龄增长重症率显著提高，可能与老年人患慢性病更易发展成为重症有关。然而各年龄组病死率比较，差异无统计学意义，随年龄增长病死率风险增加趋势不明显，因此，年龄可能是感染后发展成重症的因素，但不是直接影响疾病转归的因素。

本研究分析病例从发病到实验室确诊比早期提前了1 d(早期为8 d)[15]，可能与诊断效率提高有关。发病至抗病毒治疗时间比发病至确诊时间早，提示部分病例在实验室确诊前已开始抗病毒治疗，说明临床积极治疗意识有所加强。有研究发现早期(48 h内)使用奥司他韦抗病毒治疗可以获得最大效益[16-18]，发病后5 d内使用抗病毒治疗仍然能明显降低患流感[19]和人感染H7N9禽流感病死风险[18]。黄婕莉等[20]分析2016年福建省人感染H7N9禽流感病毒基因特征，尚未发现病毒对神经氨酸酶抑制剂耐药，因此使用神经氨酸酶抑制剂(如达菲等)仍是病例救治的重要措施[21]。本研究发现超过一半的病例错过48 h最佳用药时间，一半以上病例没有在5 d内使用抗病毒治疗药物，死亡风险可能没有得到有效降低。下一步应加大宣传力度，提高人民群众早就医意识，同时要提高接诊医生诊治水平，对可疑病例尽早使用抗病毒治疗药物。

病死组年龄中位数与存活组比较，差异无统计学意义，这与任瑞琦等[6]研究不同，可能与福建省死亡病例数少影响了检验效能有关。与存活病例相比，患心血管疾病、出现肺炎、发展为重症、需进ICU、合并细菌感染需要使用抗生素、需使用激素可能与患者愈后转归有关。Cao B[22]发现接受类固醇激素增加60 d病死风险(OR=1.98)，使用高剂量激素(≥150 mg/d甲基强的松龙或同等物)显著增加了30 d和60 d的病死率[22]。研究还发现老年、基础疾病、需进重症监护室、出现肺炎、长期服用药物、吸烟和抗病毒治疗滞后可能是死亡的危险因素[18, 23-24]，早期使用奥司他韦治疗抗病毒治疗能改善患者愈后[21]，因此患者存在上述危险因素时应早期积极使用抗病毒药物救治，“五早”措施(早发现、早诊断、早报告、早隔离、早治疗)是人感染H7N9禽流感改善预后、提高治愈率、降低病死率的重要的方法[23]。另外影响病例死亡危险因素较多，仍需进一步研究。

利益冲突：无