非典型Miller Fisher综合征2例

龚金锋，蔡桂兰，王瑞金，黄 光

Miller Fisher综合征(Miller Fisher syndrome，MFS)是吉兰-巴雷综合征(Guillain Barré syndrom，GBS)的变异型，其以典型的三联征为特征：眼肌麻痹、共济失调和反射减低或消失。非典型MFS是MFS缺乏某些特征的表现形式，临床发病率低。笔者总结分析首都医科大学附属北京友谊医院2018年3-4月收治的2例明确诊断的非典型MFS患者临床资料，并结合相关文献进行讨论。

1 病例报告

病例1：患者男，52岁，因“视物成双伴头晕头痛3 d，加重1 d”入院，10 d前曾上呼吸道感染，自服头孢类及阿奇霉素治疗。既往高血压病史20余年。入院查体：双侧瞳孔散大，直径约5 mm，对光反射明显减弱，双侧眼球上视受限，右眼为著，双侧眼球外展不充分，左眼为著，双眼水平复视，可见左视水平眼震。四肢肌力、肌张力正常，腱反射对称正常，双侧深浅感觉对称正常，共济运动正常。血常规：白细胞10.87×109/L，GR% 81.4%，红细胞5.62×1012/L，血红蛋白177g/L，血小板366×109/L。脑脊液正常。肌电图正常。头MRI提示灶性脑白质脱髓鞘改变。血标本提示抗GQ1b抗体阳性(++)。诊断非典型MFS综合征，予静脉甲基强的松龙1 g冲击治疗5 d，患者头晕头痛及眼部症状明显缓解，双侧瞳孔缩小至3.5 mm，对光反射灵敏，眼球运动较前充分，复视减轻，眼震消失。调整激素为强的松口服出院。2周后随诊，患者除仍有较轻的水平复视外，余症状基本消失。

病例2：患者女，38岁，因“视物成双伴头晕4 d”入院，起病前1周有可疑上呼吸道感染病史。入院查体示左眼上视欠佳，双眼外展不充分，左侧为著，双眼上视、下视、左视均有复视，左视眼震(+)。双足袜套样感觉减退。四肢肌力、肌张力正常，双侧膝腱反射消失，双侧深浅感觉正常对称，指鼻试验及跟膝胫试验稳准，Romberg征阴性。脑脊液白细胞2.0×106/L，蛋白质70.51 mg/ml。肌电图提示左侧胫后神经F波潜伏期延迟。血标本提示抗GQ1b抗体阳性(+)。诊断为非典型MFS，予静脉丙种球蛋白0.4 g/(kg·d)，治疗5 d，患者头晕及眼部症状明显减轻，双眼眼动较前充分。2周后随诊患者仅有轻微的复视，但膝腱反射仍消失。

2 讨 论

MFS是GBS的变异型，其以典型的三联征为特征：眼肌麻痹、共济失调和反射减低或消失，并在大部分病例中预后很好[1]，其诊断主要依赖于临床表现。在神经系统症状出现前4周内有感染史、脑脊液蛋白-细胞分离及抗GQ1b抗体的存在均被认为是高度支持该诊断的特征[2]。在超过90%的MFS患者中可检测到抗GQ1b抗体的存在[3]。MFS、伴有眼外肌麻痹的GBS、Bickerstaff脑干脑炎(Bickerstaff's brainstem encephalitis，BBE)、急性眼肌麻痹(acute ophthalmoplegia，AO)是密切相关的疾病[2]。抗GQ1b抗体对这类疾病的诊断具有很高的特异性和灵敏性。该抗体在正常对照受试者中是不存在的，并且在不伴有眼肌麻痹的患者中也较少被发现[4,5]。

病例1无反射消失及共济失调，病例2无共济失调，从而导致最开始的诊断困难。第1例不伴有反射消失和共济失调的双侧AO及瞳孔散大，可考虑的诊断很广泛，包括脑干损伤(肿瘤、BBE、脱髓鞘性疾病等)、肌无力危象、GBS、MFS和肉毒中毒等，我们通过脑脊液分析、神经影像学及神经电生理检查来排除这些病因，抗GQ1b抗体滴度增高证实了非典型MFS的诊断。第2例患者的临床表现、上感病史及脑脊液蛋白-细胞分离提示了MFS的诊断，并通过血清抗GQ1b抗体阳性进一步证实。

眼肌麻痹不伴有共济失调或反射消失，或不伴有任何一者均被认为是非典型MFS[6]。不典型MFS包括急性共济失调性神经病变及不伴共济失调的AO[7]。非常不典型的MFS形式仅表现为孤立的上睑下垂或瞳孔散大[8]。抗GQ1b或抗GD1b IgG抗体的存在可以支持非典型MFS的临床诊断。GBS分类专家组于2014年提出了MFS的新分类及诊断标准[9]，该诊断标准采取了核心临床症状及支持特征的表述，提出经典型MFS需满足以下核心临床症状：眼外肌麻痹、共济失调、腱反射减低/消失；支持性特征为：血清检测到抗GQ1b抗体。对不具备经典三联征的患者，如果相关临床特征支持(前驱感染史、脑脊液蛋白-细胞分离、血清抗GQ1b抗体阳性)，亦可进行诊断。同时将非典型MFS依据临床症状分为以下亚型：AO、急性共济失调性神经病(acute ataxic neurophathy，AAN)、急性眼睑下垂(acute ptosis，AP)、急性瞳孔散大(acute mydriasis，AM)等；而对于伴随肢体无力的患者，则提示MFS与GBS重叠。

GQ1b神经节苷脂在人动眼、滑车、外展神经的髓外部分的结区高度富集[6]。因此，抗GQ1b抗体与这3对颅神经结区的磷脂特异性结合可能是MFS中眼肌麻痹发病机制的基础。神经肌肉接头(neuro musle junctions，NMJs)也已经通过体外研究证明是抗GQ1b抗体的潜在靶标之一。据报道，结合NMJs的抗GQ1b抗体可以诱导神经末梢释放大量量化的乙酰胆碱，最终阻断神经肌肉传递[10]。MFS中共济失调的发病机制尚不是很清楚，一些研究支持共济失调来源于本体感觉[11，12]。肌肉纺锤体或背根神经节受累也可能导致共济失调，并且可能与反射减低/消失有关，肌肉纺锤体和背根神经节的免疫组化提示抗GQ1b抗体阳性[13，14]。

静脉应用免疫球蛋白是缓解眼肌麻痹和共济失调的治疗手段[15]。Papanikolaou等[16]报道了1例急性双侧眼肌麻痹和瞳孔固定散大的MFS患者在接受静脉免疫球蛋白治疗后10周内恢复。本文病例2在静脉注射免疫球蛋白后症状迅速好转，在治疗后两周仅遗留轻微的复视及膝腱反射消失。徐和金等[17]对42例GBS患者应用大剂量甲基强的松龙冲击治疗，最终治愈10例(23.8%)，有明显疗效18例(42.8%)，有效9例(21.4%)，症状无明显改善5例(11.9%)，从而认为糖皮质激素是治疗GBS有效的措施之一。本文病例1在应用大剂量甲基强的松龙冲击治疗后症状得到明显的改善，2周后仅遗留轻微的水平复视。

综上所述，非典型MFS是MFS缺乏某些特征的表现形式，需综合患者临床特征、血清及脑脊液实验室检查结果进行临床诊断，抗GQ1b抗体有助于支持难以解释病例的诊断，静脉免疫球蛋白治疗可以加快恢复进程，糖皮质激素也是有效的治疗措施。