肝、脾二维实时剪切波弹性成像技术及血清纤维化模型对CHB肝脏纤维化程度的评估原理与应用

徐莉力，王佳冰，杨华睿 综述 童明辉 审校

乙型病毒性肝炎是我国最常见的传染性疾病之一。因乙型肝炎病毒感染初期往往症状隐匿，患者常不能及时发现，故乙型病毒性肝炎中又以慢性感染最多见。而肝纤维化是慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的重要病理改变。在慢性肝炎阶段，肝细胞由于受到多种炎性介质的刺激，进而激活肝星状细胞，合成大量胶原纤维，堆积在肝细胞外基质，引起肝脏硬度变化，即肝纤维化，进而可发展为肝硬化、肝癌。根据Scheuer分级标准[1]肝纤维化可分为5期：S0期为无肝纤维化；S1期为汇管区及肝小叶内的纤维化；S2期为纤维化扩展至汇管区周边，并伴间隔开始形成，但肝小叶结构存在；S3期为小叶结构杂乱无章且伴有纤维间隔，但还未发展至肝硬化；S4期为早期肝硬化。有报道称，肝硬化的并发症或病死率随着病理分级每增加一级上升20%。当前判断肝纤维化的金标准仍是肝脏穿刺活检术，但因其固有的不足之处，例如创伤性、并发症、取样误差、难以随诊、技术要求及费用高等，限制了它在医疗机构中的普及，尤其在基层医疗机构更加难以开展。故临床上迫切需要一种或几种无创、准确度及灵敏度高、便于随诊的评价肝纤维化程度的方法。目前，报道最多的新技术及方法为超声弹性成像及4因子纤维化指数(fibrosis index based on the 4 factors，FIB-4)、天冬氨酸氨基转移酶和血小板比率指数(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)等血清纤维化模型。本文对肝、脾二维实时剪切波弹性成像(two-dimensional shear wave elastography,2D-SWE)及血清纤维化模型评估CHB患者肝脏纤维化程度的技术原理及临床应用进行综述。

1 技术原理

1.1 2D-SWE技术原理 2D-SWE于2004年由Bercoff等[2]提出，属于振动性弹性成像技术的一种，它的物理基础为：所有生物组织都具有硬度或弹性，在健康组织间这种差异很微小，但是当组织发生病变时，这种差异就开始出现，随着疾病进展，这种差异逐渐明显[3]。该技术通过发射高速聚焦的声辐射力脉冲至患者体内，在纵向不同深度上进行连续聚焦，从而对组织施加激励，由于“Mach Cone”原理[4]，不同深度的组织几乎同时产生横向位移，发出剪切波，再利用高速成像技术检测剪切波，随后采用一定技术实时呈现组织的弹性图，并能在弹性图上定量测量反映组织硬度的杨氏模量值。杨氏模量值与组织的硬度呈正比，即随着组织硬度的增加，杨氏模量值亦增高。2D-SWE系统弹性图以红、绿、蓝三基色原理来表示组织硬度，杨氏模量从小至大依次由蓝-绿-红显示。2D-SWE与以往的弹性技术相比量化了定性指标，提出了杨氏模量的概念，且在测量组织杨氏模量值的同时还可获得清晰的实时二维超声图像，可避开组织内非目标结构，与此同时2D-SWE还避免了许多不确定的外界因素干扰，例如：检测医师的主观判断、手动施压引起的弹性值改变等，在不同观察者之间具有较高的观察一致性。

1.2 FIB-4的计算 FIB-4由Vallet等[5]于2006年提出，并用于丙型病毒性肝炎患者肝脏纤维化程度的预测，计算公式：FIB-4=[年龄(yrs)×AST(IU/L)]/[PLT(109/L)×ALT(IU/L)1/2]。结果<1.45时，分期为F0～F1；结果>3.25时，分期为F3～F4。介于两者之间时，需用其他方式复查。近年来该指标越来越多的应用于CHB患者纤维程度的评估，且多项研究报告显示其有较高的灵敏度和特异度。

1.3 APRI的计算 APRI由美国的Wai于2003年首次提出，经过十余年的研究与验证，此方法被大多数医师认可，并被世界卫生组织推荐。APRI与FIB-4一样最初都用于评估丙型肝炎患者肝脏纤维化程度[6-9]，近年来越来越多研究将其用于评估CHB患者肝脏纤维化程度，并发现其具有较高的灵敏度及特异度，计算公式：APRI=AST(/ULN)÷PLT(109/L)×100。结果<0.5时，排除纤维化；<1.0时，排除肝硬化；>1.5时，怀疑F2及以上的纤维化；>2.0时，怀疑肝硬化；介于中间数值时建议以其他方法再次评估。

2 临床应用

2.1 肝脏2D-SWE 2D-SWE用于评价肝脏纤维化程度已日趋完善，其测量正常肝脏组织的杨氏模量值范围为2.6～6.2 kPa，以6.2 kPa为预测肝脏纤维化出现的界值，敏感度和特异度均较高，分别为91.0%、95.9%。王卫红等[10]报道进食后入肝血流量增加，可引起肝脏硬度增高，故该检查前患者空腹4～6 h，以消除进食对测量带来的不利影响。徐萍等[11]的研究报告指出，SWE技术能够有效鉴别二维超声图像不敏感的初期肝纤维化。韩秀梅等[12]指出在进行2D-SWE检查时受检者体位可对肝脏硬度的测量带来影响，具体表现为受检者肝脏杨氏模量值左侧卧位较仰卧位高。因此，在进行肝脏2D-SWE检查时患者应当统一体位，临床上常采用左侧卧位进行检测，这有利于肋间隙肝脏组织的显露。黄泽萍等[13]的研究报告称于肝脏S5段及S6段进行实时剪切波弹性成像检测的成功率高于肝脏其他部位，且均为100%，这可能与肝S5、S6段受肺气及心脏搏动干扰小等因素有关。

在FibroScan检测中，肝脏弹性数值是利用一定技术对通过肝脏的低频超声波进行反射而测得的，用以评估肝脏的纤维化程度，正常范围为2.4～7.0 kPa，弹性数值与肝脏的纤维化程度呈正相关。肝纤维化程度根据FibroScan弹性数值的大小分为F0、F1、F2、F3、F4，5个等级：F0为无纤维化，≥ F1为轻度纤维化，≥F2为中度纤维化，≥F3为重度纤维化，F4为肝硬化。FibroScan对于肝纤维化的分级也延伸应用于2D-SWE，Ferraioli等[14]的研究表明2D-SWE诊断F2、F3、F4级的肝脏纤维化界值分别为7.1、8.7、10.7 kPa，2D-SWE能够准确评估肝脏纤维化程度，曲线下面积(area under curve，AUC)可达0.98。文献[15，16]的报道中，2D-SWE诊断不同肝脏纤维化分期的阈值和效能分别为：F≥2，阈值为7.2 kPa(AUC为0.86～0.92)；F≥3，阈值为9.1 kPa(AUC为0.93～0.95)；F=4，阈值为11.7 kPa(AUC为0.93～0.97)，与Ferraioli的研究大致一致，其差异可能与样本含量、研究对象的种族有关。研究显示，2D-SWE评价CHB患者肝脏纤维化程度的敏感度和特异度要优于其他无创性评价手段[17、18]，如LSMs、APRI、FIB-4、King’s score及Forns Index等。Bavu等[19]同时采用2D-SWE与一维发射弹性成像仪对慢性肝病患者进行纤维化分型评价，其结论表明SWE是一种有效评估肝纤维化的新兴技术，在临床上可降低慢性肝病患者肝脏穿刺活检率。

2.2 脾脏2D-SWE 在CHB导致肝纤维化的病情发展过程中，门静脉压力逐步升高，从而导致脾脏血流动力学发生改变[20、21]，红髓中的脾窦扩张淤血，随着病情的进展整个脾脏实质出现纤维化改变，脾脏硬度也就随之发生改变，此时测量脾脏的弹性模量值可间接评估脾脏的硬度变化。且脾脏的弹性模量值几乎不受肝内胆汁淤积、急性炎性反应等因素的影响，因此更加准确。Kjargaard等[22]在其研究中提到，如果在空腹时间少于3 h进行肝脏及脾脏2D-SWE，将导致多达一半的非肝硬化患者被错分为纤维化程度较高的阶段，因此在进行弹性成像前应空腹足够时间，以减少误差。在行脾脏2D-SWE成像时，其成功率明显低于肝脏，这可能与患者较高的体重指数、无法获得最佳的屏气效果及狭窄的肋间隙导致扫描窗口不足等有关。因此脾脏在进行杨氏模量值测定时[23]患者应空腹，取仰卧位，屏住呼吸，双臂上抬，增加肋间隙宽度，并于左侧肋间选取最佳切面，避开非目标组织的干扰，使超声探头表面中心垂直于ROI的位置，取样框置于近脾脏下方约1cm处。张潇月和唐少珊[24]指出，正常脾脏的杨氏模量均值约为(5.54±1.08) kPa，且该值的大小与性别有相关性，男性略高于女性(P<0.05)。在Leung等[25]的报道中提到，脾脏SWE弹性值与肝纤维化程度成正比(r=0.67，P<0.01)，脾脏2D-SWE评估CHB患者肝脏纤维化程度的AUC如下：F1为0.81，F2为0.82，F3为0.83，F4为0.84，但是脾脏2D-SWE评估肝纤维化程度的准确性不及肝脏SWE弹性成像，但与肝脏瞬时弹性成像相似，因此脾脏的2D-SWE可作为辅助参数来支持疑似患有肝脏纤维化患者的诊断。

2.3 FIB-4的研究概述 吴玉怀等[26]研究指出：FIB-4诊断显著肝纤维化的灵敏度和特异度为0.70(95%CI:0.68～0.71)、0.70(95%CI:0.69～0.72)，AUC和Q*指数分别为0.79(95%CI:0.75～0.82)、0.72，诊断能力中等；诊断肝硬化的灵敏度和特异度为0.80(95%CI:0.77～0.83)、0.81(95%CI:0.80～0.83)，AUC和Q*指数分别为0.88(95%CI:0.85-0.91)、0.82，诊断能力非常高。另何丽华等[27]在研究中提到FIB-4在肝纤维化程度为S3-4级时，与组织病理学结果的一致性为82.1%，且FIB-4对于评估早期肝纤维化明显优于天冬氨酸氨基转移酶和APRI，至中晚期两者评估肝纤维化的价值无明显差异，故对于无创评估CHB患者肝纤维化程度时首选FIB-4。因此在没有能力行肝脏穿刺活检术的基层医院，FIB-4是评估CHB患者肝脏纤维化程度简便、有效、经济的诊断方法。

2.4 APRI的研究概述 隗功贤和王志鹏[28]比较了187例CHB患者肝脏纤维化程度与APRI的联系，发现两者之间呈正相关，APRI可评估CHB患者肝脏纤维化程度。Schiavon等[29]在其报道中指出，APRI评估显著肝脏纤维化的AUC为0.81，利用APRI可使约52%的患者免于行肝脏穿刺活检术。吴方雄等[30]在其研究中提到APRI评估肝脏纤维化程度的AUC为0.726(95%CI：0.594～0.859)。另有文献[31-34]分析表明，APRI对于预测乙型肝炎病毒相关肝脏纤维化程度有中等的敏感度及特异度，且与肝纤维化程度具有良好的一致性。在何丽华等[27]的研究中，APRI对于评估早期肝脏纤维化程度的准确性不及FIB-4，但是APRI在评估中晚期肝脏纤维化程度时具有良好的敏感度及特异度。因此对于早期肝脏纤维化程度的评估，还是要寻求更加准确的无创检验手段。另外有研究报告指出，ARFI在诊断肝纤维化方面与FibroScan一样有效[35]，ARFI与FibroScan或Forns指数联合应用可提高诊断的准确性，此项研究为准确评估肝脏纤维化程度提供了一个新的思路。

综上所述，目前，肝、脾2D-SWE及FIB-4、APRI评估CHB患者肝脏纤维化程度具有较高的ROC曲线下面积、灵敏度及特异度[36]，联合使用更是可为临床无创评估肝脏纤维化程度提供一种新型、精确、简便、可重复性高的诊断模式，在Pawlus等[37]的研究中建议肝脏纤维化可以通过两个独立的无创检查(两次血液检查或血液检查联合弹性成像)来确定。如果结果一致，则不需要进行肝脏活检，从而减少患者行肝脏穿刺活检术的需求，减少并发症的发生，为临床无创评估肝纤维化、治疗、疗效监督及随访提供重要依据。但是2D-SWE所测得的肝、脾杨氏模量值及FIB-4、APRI还受许多其他因素的影响，例如，肝内胆汁淤积、肝脏淤血、脂肪肝、患者年龄、性别等，这些因素都会引起肝、脾脏杨氏模量值及FIB-4、APRI的偏差，进而影响对肝脏纤维化程度的准确评估。这些因素都有待于我们在今后的工作中去进一步探究并加以克服，为临床无创评估肝脏纤维化程度提供更加精良、准确的理论及技术支持。