部队官兵男性不育症诊疗现状及展望

乔 治,韩晨光,徐 烨,朱鸣阳,慕 媛 综述 赵耀瑞 审校

人口问题是我国进入21世纪以来面临的一个严峻挑战。在全球生育力下降的趋势面前，我国的出生率和老龄化问题尤其严重。关注现役军人的生育情况及生育力保护对于保持部队稳定、提升战斗力不容忽视。进入21世纪以来男性不育症诊治有了飞速的发展，现役军人由于其职业的特殊性，现代的很多研究观点认为，在官兵不育症的诊疗方面除了针对性治疗和给予政策扶持外，更应注重“未病先防”，即加强官兵生殖知识宣教和男性生育力的保存。

1 流行病学调查

据 WHO调查，15%育龄夫妇存在不育问题[1]。不育症在发达国家的发病率为5%～8%，我国的发病率较发达国家低,但是大量研究和文献报道我国男性不育症的发病率呈上升趋势。部队官兵由于其职业的特殊性，近年来已婚官兵的不育症发病率亦明显升高[2]。随着军事现代化建设和新武器技术革新，涉磁、涉核、生物及化学武器产生的有毒有害物质均有可能对军人的生殖系统产生损伤。除了特殊损伤外，某些常见因素也影响到军人的生育力。秦喆等[3]在对1149例不育官兵调查后认为，年龄、心理状况、特殊工作环境、两地分居及缺乏相关生理卫生知识均是影响官兵生育的因素。

2 相关检查技术进展

2.1 精液分析 精液分析是评估男性生育力最直观简便的检查。2010年第五版《世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册》加强了检测的质量控制，精液各项指标下限参考值较前几版均有不同程度的下降，结果更为可靠。目前没有全世界精液质量呈下降趋势的明确结论，但部分地区下降已被广大学者认可。谷翊群等[4]认为，近 25 年来我国有生育力的男性精液参数中，精子浓度呈下降趋势。

2.2 精浆生化 精浆生化是一项无创性检验，也是精液实验室诊断中很重要的参考依据。其中的果糖、中性α葡糖苷酶等指标对于诊治精道梗阻性疾病具有一定的指导作用，让患者避免了输精管造影等侵入性有创检查。值得注意的是，精浆生化作为实验诊断指标存在局限性，仅依靠精浆生化可能会出现误诊，临床应结合患者的病史、查体、影像学检查等作出综合判断[5]。

2.3 精子DNA碎片指数(DNA Fragmentation Index，DFI) DFI是指发生DNA链断裂的精子占全部精子的百分比，检测方法很多，目前应用最多的是精子染色质结构分析实验 (Sperm Chromatin Structure Assay，SCSA)。其原理是精子受损伤断裂的DNA在经过酸处理后会变为单链，单链DNA与染料结合后会发出橙色或红色荧光，未损伤的双链DNA会发出绿色荧光，再通过流式细胞仪检测即可得出DFI[6]。此方法对于实验室要求较高，且单份标本需要至少5000条精子才能较客观地反映出真实状态。DFI升高与炎性反应、感染、精索静脉曲张、环境、不良生活习惯、年龄等因素有关。目前认为DFI大于30%的精子DNA完整性较差，会影响妊娠结局或导致辅助生殖技术失败[7,8]。DFI升高可给予抗氧化治疗或针对某病因治疗。

2.4 遗传物质检测 遗传物质异常是导致男性不育症及不良孕产的重要因素。遗传物质检测对开展胚胎植入前遗传学诊断/筛查(Preimplantation Genetic Diagnosis/Screening，PGD/PGS)具有指导意义，近年来男性生殖遗传学检查主要包括染色体核型、Y染色体微缺失、基因检测等。

染色体核型分析可筛查出染色体平衡易位、罗氏易位、倒置、缺失等导致反复不良妊娠的原因；亦可检测如Klinefelter综合征、嵌合型染色体、性反转综合征等染色体数量异常的情况。随着医疗技术的的发展，很多因染色体核型异常的患者有机会获得具有自己生物学特征的后代，但仍有部分患者无法获得正常的精子，只能通过供精或领养获得后代。

Y染色体微缺失是当前研究热点之一。无精子因子(azoospermiafactor，AZF)是Y染色体长臂上控制精子发生的基因，目前研究证实其具有垂直遗传和扩大遗传的特点。国内专家共识推荐AZFa、b、c、d四个区域8个位点的筛查。各个区域和其位点缺失所造成的临床症状不同，处理策略也不尽相同，例如AZFa区缺失通常导致唯支持细胞综合征(SCOS)，a区完全缺失合并无精子症者建议供精[9]。由于Y染色体的研究缺乏动物模型，目前基础和临床相关研究仍显不足，下步应加强Y染色体微缺失的相关研究。

基因检测可以筛查出导致特殊疾病的基因，如导致囊性纤维化的囊性纤维跨膜传导调节因子(cystic fibers transm embrane regulators,CFTR)、突变后导致大头多鞭毛精子症的极光激酶C(aurora Kinase C，AURKC)、引起圆头精子症的异常DPY-19-Like 2 (DPY19L2)基因。基因检测配合PGD或其他遗传检测可有效预防携带致病基因的患者出生[9]。目前迅猛发展的高通量基因测序技术有效提高了PGD和PGS的准确性。

2.5 其他检查 抗精子抗体(AsAb)是诊断免疫性不育的重要参考指标，目前WHO推荐的方法为免疫珠试验(IBT)和混合抗球蛋白反应试验(MAR)。生殖道微生物也是引起男性不育症的重要因素，其检测技术在不断更新。应该注意的是各类致病微生物的耐药性正逐年上升，临床上应结合药敏试验规范抗感染治疗策略。超声、CT、磁共振均是评估生殖系统结构性问题的重要检查手段，尤其是磁共振可以提供部分组织学特征，在隐睾、精囊、前列腺及垂体微腺瘤检查方面有明显优势[10]。睾丸组织病理是诊断睾丸生精状态的金标准，睾丸活检是获得睾丸病理组织的常用方法。睾丸活检属有创检查，要求睾丸体积不能过小，如考虑行显微取精，术前不建议再行诊断性睾丸穿刺。

3 治疗进展

诊治男性不育症时，首先应通过健康宣教嘱患者纠正吸烟、饮酒、熬夜等不良嗜好和生活习惯，国内外多项研究均已证实这些因素不利于男性生殖系统健康尤其是精子的生成。其次结合夫妻双方具体因素进行综合分析，最终根据适应证选择针对性强的治疗方案：药物、手术或辅助生殖技术，基本原则为优先考虑自然生育，优先选择费用低、创伤小的治疗方法。在运用辅助生殖技术时要注意女方生育力，降低后代健康风险，不仅要遵循医疗原则，还需遵循医学伦理原则。

3.1 药物治疗 药物治疗可分为病因治疗和经验性用药治疗。对于明确病因引起的不育症，应针对原发病进行治疗，根据症状和病原学检查结果抗感染治疗；低促性腺激素性性腺功能减退症(hypogonadotropic hypogonadism, HH)可使用人绒毛膜促性腺激素(hCG)、人绝经促性腺激素(hMG)、睾酮、重组人卵泡刺激素(rFSH)或脉冲样下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)治疗；其他如甲状腺疾病、高泌乳素血症、性功能障碍等，均可按诊疗常规治疗，可改善精液质量。对于治疗特发性少、弱、畸形精子症或并存情况，目前没有特效药，多为经验性治疗，如：抗氧化治疗、改善细胞代谢药物、改善微循环、内分泌治疗及中医药治疗等。不育症患者需要ART时，可根据患者具体情况选择药物治疗3个月直至取卵日，以期获得更好质量的精子改善ART结局[11]。

3.2 手术治疗 对于无法通过药物治疗解决男性不育症的器质性问题，应考虑手术，其目的在于改善睾丸环境促进精子发生、提高精液质量；解除梗阻、改善精子输送的通路；获取精子行辅助生殖技术。2001年美国康奈尔大学泌尿外科男性生殖医学Philip S.Li(李石华)等首次在国内介绍了显微外科在男性生殖领域的应用。随着显微外科技术的发展和普及，男性不育症的外科治疗得到了飞速发展。显微镜下精索静脉低位结扎术、显微镜下输精管吻合术( microsurgical vaso- vasostomy，VV)、输精管附睾吻合术( mi- crosurgical vasoepididymostomy，VE)、显微镜下睾丸切开取精术(microdissection testicular sperm extraction, MD-TESE)均在不育症手术方面扮演了重要角色。

精索静脉曲张(VC)是导致男性不育的常见疾病，原发性VC多见于青壮年男性。有学者调查了1200名官兵VC患病情况，发病率约10.4%，发病率与军龄呈正相关；VC除导致不育症外，还伴随阴囊坠胀不适、甚至疼痛，给官兵造成较大心理负担，影响了训练和战斗力[12]。显微镜下精索静脉低位结扎术是目前治疗精索静脉曲张的“金标准”，在结扎静脉、保护动脉和淋巴管方面较其他术式优势明显，创伤小、恢复快，术后并发症、复发率低(0.8%～4%)，费用低，改善精液质量和DFI方面效果突出[13,14]，适用于患有VC的部队官兵[15,16]。

非梗阻性无精子症(NOA)在男性不育症中属于疑难病，受益于显微外科技术和卵泡内单精子注射技术(ICSI)的发展，NOA患者有机会获得其生物学特征后代。国内外多项研究表明：由于无精症睾丸局灶生精的特点，显微镜下睾丸切开取精术相比睾丸活检(TESE)、睾丸精子抽吸(TESA)的获精率具有明显优势，对睾丸损伤更小，是更有效安全的治疗手段[17,18]。Bernie等[19]Meta分析NOA患者睾丸取精术的获精率, 显微取精是睾丸活检的1.5倍, 是睾丸精子抽吸的2倍。现阶段国内已有多中心报道了非嵌合型克氏征、隐睾、化疗所致的无精子症均可通过显微取精成功使患者获得后代。

梗阻性无精子症(OA)在无精子症中占比约为40%[20]。既往OA患者通常直接行ART治疗，目前主张先评估夫妻双方的生育力，首选药物和手术治疗，以期增加自然妊娠率，必要时再行ART。反复睾丸和附睾穿刺可造成不同程度的局部组织破坏、炎性反应和粘连，增加了精道重建难度，而VV和VE可以解决大多数精道梗阻问题，让患者自然生育。某些复杂型OA手术难度大，国内有经验的中心VE成功率只能达到80%，建议这部分患者术中应行精子冻存，为必要时行ART提供保险[21]。对于射精管完全梗阻或不完全梗阻的患者，精囊镜手术是目前首选治疗方法，多中心报道其复通率可达到75%～90.5%[22，23]。

3.3 辅助生殖技术 ART是男性不育症治疗的最终备选措施，临床上在选择治疗方案时应遵循国家卫生行政部门制定的技术规范、中国男科疾病诊断治疗指南与专家共识(2016版)制定的辅助生殖注意事项，ART前应施以药物、手术等治疗以提高辅助生殖的成功率[24]。

4 生育力的保护

我国目前独生子女家庭结构多为“421”、“420”(即四位老人，一对年轻夫妇，有子女或无子女)，对于“420”的家庭模式，无子女对整个家庭的打击是沉重的，在家庭稳定方面和养老问题上也存在隐忧。20～40岁正是男性的生育力旺盛期，部队中执行任务的主要力量也正是这一年龄段的官兵，有研究统计我国一线部队男性占比97%，独生子女占38%，故对于男性官兵更应注意其生育情况和生育力的保护[25]。

20世纪80年代开始我国各地陆续成立人类精子库。人类精子库的用途主要为：治疗不育症，为患者供精; 行自精保存，提供生殖保险。研究表明使用冷冻精液行人工授精是安全的[26]。广东人类精子库回顾13年生殖保险的情况，认为自精保存能有效的保证男性生育力，妊娠结局较满意[27]。军人由于其职业的特殊性，各种因素均可对军人生育力产生影响，战争中对于生殖系统损伤也难以避免，例如美军在阿富汗战争及伊拉克战争中，共有1875人遭受生殖器创伤，失去生育能力[28]。我国首家军人精子库的职能为：为执行特殊任务的军人提供生殖保险功能；为部队需要供精的患者提供精子[29]。军人精子库的生育保险功能为军人生育力提供了强有力的保障，有助于稳定官兵的情绪，减轻官兵在生育方面的后顾之忧，同时供精也能为部队中因各种原因导致无精子症的官兵提供治疗，从而解决这部分官兵的生育问题。

综上所述，国内男性不育症的诊治技术正在飞速发展，现役军人由于其职业特殊性，在不育症的治疗中不宜完全依照常规诊疗措施，应结合官兵夫妻具体情况加予调整，以期实现最佳治疗效果。