住院患者使用利奈唑胺致贫血的相关危险因素

戴映，蒋淑莹，余旭奔，张春红，胡卢丰，林观样

（1.温州医科大学附属第一医院 药学部，浙江 温州 325015；2 台州市中心医院 药学部，浙江 台州 318000）

利奈唑胺（linezolid，LZD）作为第一个应用于临床的新型唑烷酮类抗生素，因与其他药物无交叉耐药，为耐药革兰氏阳性球菌引起的深部感染提供了新选择。口服LZD后1～2 h达峰浓度，生物利用度接近100%，血浆蛋白结合率约为31%，其组织渗透性强，整体组织分布稳定，半衰期为5～7 h。 目前认为该药不会与细胞色素P450 家族（cytochrome P450 proteins，CYP）氧化系统发生相互作用，而是经肝氧化代谢生成两种无活性的开环羧酸代谢产物，非肾脏清除率约占总清除率的65%。基于其独有的理化特性和药代动力学特征，LZD在临床上得到广泛应用。然而随着应用的推广，不断增多的不良反应报道逐渐引起人们关注，其中以血液系统毒性尤为突出[1-2]。目前已有较多关于LZD引起血小板减少的报道，并证实药物体内浓度与不良反应直接相关，但关于LZD所致贫血事件，国内外鲜有报道，其相关危险因素的确定中各研究间存在较大差异，尚未见中国人群LZD血药浓度与贫血发生的相关研究[3-4]。本研究从治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）的住院患者收集LZD药物浓度，对住院患者治疗期间发生LZD相关性贫血进行相关危险因素评估，旨在为临床安全用药提供一些参考。

1 对象和方法

1.1 对象 采用回顾性研究，收集温州医科大学附属第一医院2012年5月至2017年5月因临床需要接受LZD治疗且行TDM的住院患者的临床资料。

排除标准：①年龄＜18岁；②LZD治疗疗程＜4 d；③LZD采血时间非稳态血药谷浓度；④血液系统疾病（白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等）和免疫系统疾病（系统性红斑狼疮等）；⑤接受放化疗；⑥大失血，弥散性血管内凝血患者；⑦白细胞、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板首剂予LZD前低于正常下限值者。本研究方案通过本院伦理委员会批准。

1.2 临床资料收集 收集患者性别、年龄、基础疾病、感染部位、LZD使用情况（剂量和疗程）、首次监测的谷浓度（trough concentration，Cmin）、联合用药，以及使用药物前后血生化指标等。肝功能指标选用丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST），肾功能指标选用肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）。

贫血定义：Hb计数较基础值下降≥25%。中重度肾功能不全定义：GFR＜60 mL·（min·1.73 m2）-1。

1.3 血药浓度测定 在稳态条件下（即给予LZD后第3 天开始），在下一剂给予之前抽取患者的静脉血样（Cmin）2 mL，使用高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）测定LZD血药浓度。线性范围0.25～50 mg·L-1，最低检测限0.05 mg·L-1，日内、日间变异系数均＜10%。

1.4 统计学处理方法 采用SPSS25.0统计学软件。定量变量用或M（P25，P75）描述，分类变量的假设检验采用χ2检验，对连续变量符合正态分布的参数采用独立样本t检验，非正态分布参数采用Mann-Whitney U 检验。使用二分类多因素logistic回归分析危险因素优势比（odds ratio，OR）及95%置信区间（95%CI）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床特征 按入排标准纳入有效病例161例，感染部位：皮肤软组织感染67例（占41.6%），肺部感染62例（占38.5%），全身多部位感染7例（占4.3%），颅内感染6例（占3.7%），腹腔感染7例（占4.3%），败血症4例（占2.5%），感染性心内膜炎5例（占3.1%），骨和关节感染3例（占1.9%）。患者的各项临床特征详见表1。

表1 住院期间使用利奈唑胺患者临床特征

2.2 贫血发生情况及影响因素分析 161例住院患者中，有31例患者被评估为发生LZD相关性贫血（占19.3%）。将2组患者相比较，提示贫血发生组具有更高Cmin（P=0.005），同时GFR相对更低（P=0.001），AST基础值相对更高（P=0.037）。其他指标如性别、肾脏替代治疗、LZD疗程、联合使用其他抗生素等在2组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

关于LZD治疗上限阈值至今未有一致的定值，大部分学者认为Cmin上限阈值为7～9 mg·L-1最佳[5]，故本研究将Cmin分为＜7 mg·L-1、≥7 mg·L-12个亚组，根据GFR将患者分为＜60 mL·（min·1.73 m2）-1（中重度肾功能不全者）和≥60 mL·（min·1.73 m2）-12个亚组，分析贫血在各亚组下的发生率及趋势。其中Cmin≥7 mg·L-1的患者共86例，发生贫血患者23例，贫血发生率显著高于Cmin＜7 mg/L的患者组（26.7% vs. 10.7%，χ2=6.661，P=0.01）。在肾功能不全患者亚组分析中，中重度肾功能不全患者发生贫血患者21例，发生率较GFR≥60 mL·（min·1.73 m2）-1组高（30.9% vs. 10.8%，χ2=10.237，P=0.001）。

表2 发生LZD相关性贫血与未发生患者组间的临床指标比较

多因素logistic回归模型提示中重度肾功能不全患者及Cmin≥7 mg·L-1的患者发生贫血风险增加 （P＜0.05），见表3。

表3 LZD相关性贫血的多因素logistic回归分析

3 讨论

3.1 LZD相关性贫血发生情况 截至2019年5月，WHO药物管理数据库（VigiBase）已收13 776份LZD相关不良反应报告，比例最高的为血液系统不良反应，共4 598份，其中关于贫血的报告有1 050份，仅次于血小板减少症。目前药源性贫血的定义尚未统一，Hb较前下降20%～30%均有，笔者翻阅美国临床及循证数据库（MICROMEDEX）关于LZD贫血的不良反应发生率章节，将贫血定义为治疗期间Hb较基础值下降25%。本次纳入研究的161例住院患者中有31位患者被评估为LZD相关性贫血，发生率为19.3%，远高于说明书描述的发生率（为7.1%），提示临床使用中LZD相关性贫血非小概率事件。

3.2 LZD相关性贫血发生机制 关于LZD引起贫血的机制尚目前未完全阐明，多倾向于骨髓抑制学说。有学者认为LZD可结合到与细菌核糖体类似的人线粒体核糖体亚单位的RNA位点，以致线粒体呼吸链复合体中由线粒体DNA编码的一些关键亚单位的生化活性减弱，抑制蛋白质合成[6-7]。也有学者发现在接受LZD治疗的患者中Hb下降同时，网织红细胞计数也会降低，认为可以将网织红细胞计数作为贫血的预测标志物[8]。

3.3 肾功能与贫血发生的相关性 本研究结果提示，在接受LZD治疗的中重度肾功能受损[GFR＜60 mL· （min·1.73 m2）-1]的患者中，相关性贫血发生更频繁，这类患者是肾功能正常或轻度肾损伤患者发生贫血风险的3.47倍，可能与肾功能受损导致药物清除率降低并在体内蓄积有关。HIRAKI等[4]通过贝叶斯法建立群体药动学模型，发现Hb随着清除率下降而降低，两者具有较强的线性相关（r2=0.54）。还有研究者发现，在终末期肾病（end-stage renal disease， ESRD）患者中使用LZD发生Hb降低较非ESRD患者显著升高（71.4% vs. 36.5%，P=0.003），且ESRD为LZD相关的贫血的唯一独立危险因素（OR=4，95%CI：1.50～10.64，P=0.006）[9]。最近发布的一项研究结果相似：研究者在纳入603例，包括1 309次LZD浓度的药代动力研究中，通过贝叶斯法计算出肾功能不全患者[GFR≤60 mL·（min·1.73 m2）-1]的平均个体LZD清除率明显低于肾功能正常患者[（3.80± 1.94）L·h-1vs.（5.47±2.38）L·h-1，P＜0.001）]，并且通过构建蒙特拉罗模型指出，可以根据肾功能情况，经验性地调整药物剂量，以期更快达到治疗的目标[13]。然而现有LZD（商品名：斯沃）说明书标注“肝、肾功能不全患者体内药代动力学参数不会发生显著改变，无须根据肝肾功能调整给药剂量”。结合本次研究结果及国内外研究，在肾功能不全尤其是在严重肾功能不全患者的患者接受LZD治疗，合适的给药剂量需进一步探讨。

3.4 药物Cmin与贫血的相关性及TDM意义 LZD的血液毒性随Cmin增高呈增长趋势已被大多数研究[14-16]证实。此次研究中我们发现在多数发生贫血事件患者中，首次检测血药浓度时已具有较高的谷浓度。其中Cmin≥7 mg·L-1组较Cmin＜7 mg·L-1组贫血发生风险高1.87倍。本研究中161例患者均接受同样的给药方案（600 mg，q12 h），而首次监测时的Cmin从 0.50 mg·L-1到38.89 mg·L-1不等，这与国外报道[17]类似，显然，药品说明书中“12岁以上患者当革兰氏阳性菌感染时给予LZD 600 mg q12 h的剂量疗法”在临床应用中存在一定的局限性。

目前评价LZD药动药效学主要评价参数为浓 度-时间曲线下面积（AUC）与最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）之比。MATSUMOTO 等[18]发现AUC24h和Cmin之具有强相关性（r=0.970，AUC24h=18.2×Cmin+134.4），因此常规可以监测Cmin来评价药物药动学特性。考虑其对大多数革兰氏阳性菌感染病原体的MIC90=2 mg·L-1，下限阈值普遍定为2 mg·L-1。然而关于治疗上限阈值，至今未有一致的定值，普遍认为上限阈值为7～9 mg·L-1最佳，并指出LZD Cmin为治疗期间血小板减少症的重要预测因子[5，11]。虽然目前尚未见相关指南共识，但TDM有望成为LZD在临床实践治疗中一项常规工作得以开展实施。

3.5 本研究的局限性 本研究因部分患者为重症患者，未能获取每位患者的体质量、身高，故影响因素研究未纳入BMI、体质量等因素。此外，本次研究为回顾性研究，样本量有限，尚需在大样本量、前瞻性研究中进一步证实。

综上所述，本研究发现中重度肾功能不全及药物谷浓度为LZD相关性贫血的危险因素。我们建议住院患者（尤其是肾功能不全的患者）在使用LZD治疗期间行药物浓度及血常规监测，一方面预防体内药物浓度过高所致的毒性发生，另一方面预防药物暴露量不足所致临床治疗失败，基于血药浓度结果同时结合患者临床实际情况及时调整给药剂量，以期防治不良反应的发生[19-20]。