参精咀嚼片的处方工艺研究

苏小娇，陈 林，谢兴亮，许小红，张 全，游正华

（成都医学院 药学院，四川 成都 610000）

随着我国社会竞争的日益加剧，人们感受到的工作压力也与日俱增，身体透支、出现亚健康状况的人群逐渐增多，有研究显示国内亚健康的人群比例高达61.02 %～90.00 %[1-3]。其中，越来越多的人经常感觉易疲劳，主述疲劳的亚健康人群占比为25.50 %[3]。因此，针对大量易疲劳人群，开发具有抗疲劳功效的保健食品，有利于适时调节其身体功能，协助恢复健康状态。

中医理论认为疲劳属虚证范畴，虚证人群都存在倦怠乏力的“疲劳”症状，临床表现为：“面色无华，精神萎靡，身倦无力，气短自汗……等[4]”。针对虚证，中医以扶正补益为治则，其中人参具有大补元气、补脾益肺、生津等功效，为补气扶正的经典中药，枸杞子具有滋补肝肾、益精血的功效，为主治肾精不足所致腰膝酸软之良药，黄精具有滋肾润肺、补脾益气的功效，常用于体倦乏力，腰膝酸软等症[5]。因此，3味中药组成参精方可相互协同发挥气、血、阴同补的效果，利于调节虚证引起的疲劳症状。现代研究表明，我国公布的可用于保健食品的114个中药品种中，人参、黄精、枸杞子3味中药具有明确的抗疲劳作用[5-11]。

咀嚼片使用方便，具有剂量准确、易于保存等优势[12]，在保健食品、食品领域均有广泛应用，目前已开发上市较多产品。然而，以药食两用中药开发的咀嚼片品种较少，目前仅9种，其中宣称有抗疲劳功效的仅5种。因此，本研究拟以具有抗疲劳作用的人参、黄精、枸杞子为原料，开发具有提高免疫力、抗疲劳作用的参精咀嚼片。

1 仪器与材料

1.1 仪器

TDP-5型单冲压片机（吉首市中诚制药机械厂）；BJ-500A型，BJ-150A型多功能粉碎机（德清拜杰）；FA1204型电子天平（上海皓庄）；DHG-9123A 型电热鼓风干燥箱（上海一恒）；UPH-1-20T型优谱超纯水器（成都超纯）；DW-40L278型冰箱（青岛海尔）。

1.2 材料

人参、黄精及枸杞子均购于成都中药材市场，经鉴定均符合2015年版药典第一部规定。香橙香精（批号：20170306），柠檬香精（批号：20170304），薄荷香精（批号：20170410，泰州味香源）；甘露醇（批号：20150726），乳糖（批号：20091026，陕西正一）；枸橼酸（批号：20100415，江苏华耀）；微晶纤维素（批号：20170511，西安悦来）；二氧化硅（批号：20160126，安徽山河）；硬脂酸镁（批号：20101025，成都科龙）；水为自制纯化水。

2 方法

2.1 制备工艺研究

2.1.1 原料粉碎工艺考察 采用冷冻后串料法[12-16]。先将参精方中的药材按其黏性分为黏性药材（黄精、枸杞子）和非黏性药材（人参）两部分。将干燥黄精、枸杞子装入塑封袋内密封，放入-40 ℃冰箱中冷冻，取冷冻后的黄精、枸杞子分别进行初步粉碎，得黄精、枸杞子粗粉备用。将人参粉碎，得人参粗粉备用；按处方量取人参、黄精与枸杞子粗粉与辅料混合粉碎，即可获得均匀且细腻的药粉。以咀嚼片感官与制剂工艺为评价指标，考察粉碎粒径。将粉碎后的混合粉末，分别通过60，80，100，120，140目药典筛，得到5个不同粉碎程度的样品，分别制软材、制粒、干燥、整粒、压片，得参精咀嚼片。

2.1.2 片剂制备 取药材混合粉末于研钵中，人参、黄精、枸杞子比例为0.9:7:5，加入辅料混合均匀，加适量乙醇溶液作为润湿剂制软材；将软材挤压过18目药典筛，将制好的湿颗粒置60 ℃干燥箱中干燥，以颗粒水分降到3 %左右为干燥终点；过20目筛整粒；在颗粒中加入适量硬脂酸镁与适宜固体香精，用等量递加法混合均匀，单冲压片机压片[17-18]。

2.2 处方单因素筛选

2.2.1 填充剂筛选 以软材制备、过筛制粒难易程度和感官评价为指标对微晶纤维素、甘露醇、乳糖进行筛选。分别称取主药总量70 %的乳糖、微晶纤维素、甘露醇，分别与参精方原料药混合，将3个不同处方药料制软材、过筛、干燥、整粒及压片，得参精咀嚼片。

2.2.2 填充剂用量筛选 考察用量为主药总量的30 %，50 %，70 %，90 %和110 %时甘露醇对咀嚼片感官及制剂工艺的影响，选择填充剂最佳用量。

2.2.3 抗黏剂筛选 因黄精、枸杞子黏性过大，为改善粉末黏性，选择二氧化硅作为抗黏剂[18]。以软材制备、过筛制粒和感官评价为评价指标，考察其用量为主药总量1 %，2 %，3 %，4 %，5 %时对咀嚼片质量的影响，选择抗黏剂最佳用量。

2.2.4 矫味剂筛选 因枸杞子与甘露醇甜度较大，咀嚼片过甜，选择枸橼酸为酸味剂改善口感，以咀嚼片口感为评价指标，考察添加量为主药总量0.5 %，1 %， 2 %，3 %，4 %的枸橼酸对咀嚼片风味的影响。

2.2.5 润湿剂的筛选 因原料药中枸杞子与黄精有较强吸湿性，制粒困难，故选用乙醇作为润湿剂。按处方比例称取原辅料，分别以70 %，75 %，80 %，85 %，90 %乙醇作为润湿剂制软材、挤压过18目筛网，60 ℃干燥，20目药典筛整粒，压片。以软材制备及片剂性状为评价指标筛选最适乙醇体积分数。

2.3 制剂处方筛选

采用Box-Benhnken中心组合设计，选取对参精咀嚼片质量有显著影响的枸橼酸含量（A）、甘露醇含量（B）、二氧化硅含量（C）、润湿剂乙醇的体积分数（D）为自变量，以参精咀嚼片成品的感官和制备工艺综合评价为响应值（Y）。由10名专业人士进行感官评价，且需独立对参精咀嚼片的综合质量进行客观评价，评价标准见表1，水平及编码见表2。

表1 参精咀嚼片综合评价标准

表2 响应面设计因素与水平

3 结果与分析

3.1 原料粉碎工艺的影响

粉碎粒径对咀嚼片品质的影响见表3。参精方中黄精、枸杞子中含较多黏性物质如枸杞多糖、黄精多糖等，单独粉碎大量黏壁，粉碎过筛困难。使用普通串料法将干燥后的人参与枸杞子、黄精以1:0.5:0.5比例混合粉碎，由于枸杞子、黄精的黏性和韧性，药粉仍不易混匀，存在药粉不细、成团、粘壁等问题。本研究采用冷冻串料法较好地解决该了问题，枸杞子、黄精经冷冻后脆性增加容易粉碎，不成团。结果表明，药材粒径过大，口感差、颗粒松散、收粉率高；粒径过小，口感好、软材黏、操作困难，收粉率低。药材粉碎过120目的粉末口感细腻、无颗粒感，且软材适宜，易于制粒。

表3 粉碎粒径的考察结果

3.2 处方单因素筛选

3.2.1 填充剂筛选结果 填充剂筛选结果见表4，填充剂为微晶纤维素时，残渣感明显；为乳糖时制剂操作困难，黏性大；为甘露醇时咀嚼片味爽甜，入口即化，制备的软材适宜，整粒料均匀，综合评价最好，故选择甘露醇为其填充剂。填充剂用量筛选结果见表5，随着填充剂用量提高，软材黏性改善，过筛制粒容易，但甜度也逐渐增加，口感不协调。

表4 填充剂种类的考察

表5 填充剂用量考察

3.2.2 抗黏剂筛选结果 抗黏剂筛选结果见表6。由结果可见，二氧化硅能明显改善药物黏性，但随着用量提高有明显残渣导致感口感较差。

表6 抗黏剂用量考察

3.2.3 矫味剂筛选结果 矫味剂筛选结果见表7。枸橼酸用量为2 %时，咀嚼片酸甜适宜；用量小于2 %时咀嚼片较甜腻；但随着枸橼酸用量的增加，酸味增强导致口感差。

表7 枸橼酸用量考察

3.2.4 润湿剂的筛选结果 润湿剂的筛选结果见表8，随着润湿剂体积分数的增加，软材黏性有较大改善，且裂片现象逐渐减少，但增加到85 %后整粒料有较多细粉，同时考虑到实验安全性，以体积分数为80 %的乙醇综合评价最好。

表8 润湿剂用量筛选结果

3.3 制剂处方筛选

3.3.1 响应面优化实验结果及分析

响应面优化实验设计见表9，应用Design-Expert 11软件对数据进行分析，分析结果见表10。由表10可见，该模型显著（P＜0.01）；其校正决定系数（R2Adj）为0.9602，说明该模型与实际拟合程度良好，可用于参精咀嚼片工艺试验配方的预测[19-20]。各因素经回归拟合后，得到因素A、B、C和D的二次多项回归模型方程为：

回归方程的方差分析表明，B、C、D、AC、BC、A2、B2、C2和D2项均达到显著水平（P＜0.05）。4个因素对综合值影响强弱：B=C＞D＞A。根据回归方程做相应曲面图及其等高线图分析各因素对咀嚼片品质的影响，见图1、图2。甘露醇与二氧化硅用量显著影响参精咀嚼片的质量，而润湿剂的体积分数与枸橼酸用量的影响相比次之；且图中的等高线均为椭圆形，表明各自的交互作用显著，这与回归方程各项方差分析的结果相一致[21-24]。

表9 响应面优化试验设计和结果

3.3.2 最佳处方与模型验证 由响应面图可知，拟合面存在极值，因此利用Design-Expert 11软件对配方进行优化，得到参精咀嚼片的最佳处方：枸橼酸1.94 %、甘露醇68.70 %、二氧化硅3.20 %、润湿剂乙醇浓度80.67 %，其预测综合评分为9.116。根据此处方，进行3次验证性试验以验证回归模型的有效性，结果见表11。三次验证试验综合评分均值为9.07，与预测值9.116仅相差4.6 %，说明该模型的拟合程度较好，此回归方程能较好地预测综合评分，具实际指导意义。

表10 响应面方差分析

图1 枸橼酸、二氧化硅及其相互作用的响应曲面图和等高线图

图2 甘露醇、二氧化硅及其相互作用的响应曲面图和等高线图

表11 验证性试验评分

4 结论

本研究主要从填充剂、矫味剂、芳香剂、湿润剂浓度、片剂硬度等几个方面，进行了系统优化调节。在前期研究中对3种填充剂微晶纤维素、乳糖、甘露醇进行了对比，发现微晶纤维素存在残渣感明显，颗粒松散细粉较多的问题，乳糖得软材黏性大、制粒困难、颗粒硬，而甘露醇味微甜、口感好，且有一定抗黏性，便于制粒操作，所得颗粒均匀，因此，选择甘露醇为填充剂，含量为68.70 %较好。二氧化硅能明显改善药物黏性，但用量增加，咀嚼片残渣感明显增强，最终确定二氧化硅含量为3.2 %。3味中药粉末加入甘露醇后味道仍不理想，考察发现当在处方中加入矫味剂1.94 %枸橼酸时，处方整体味道有明显改善，口感酸甜适宜。在咀嚼片口感较达到要求的基础上，发现仍存在较明显的特殊中药气味，考虑加入芳香剂进行调节，对比了香橙香精、柠檬香精、薄荷香精，结果发现香橙香精不能掩盖药材特殊嗅味，薄荷香精与药材原有气味融合性不好，而柠檬香精能较好地掩盖药材特殊气味，嗅之有柠檬气味，入口留有柠檬清香风味，整体口感、气味融合较好。湿润剂浓度对制粒过程影响较大，浓度低时软材黏度大、过筛困难、颗粒硬度高，浓度过大又导致颗粒疏松细粉多，最终选择湿润剂浓度为80.67 %。硬度对咀嚼片的质量与口感影响较大，硬度过小易导致裂片、产生细粉、入口松散绵软、口感差，硬度过大则不利于咀嚼、口感差，最终硬度控制在10.00 kg/mm2左右为佳。