枸橼酸西地那非改善复发性流产患者子宫血流灌注的研究

冉静 陈清爽 黄辉萍

复发性流产患者（recurrent spontaneous abortion，RSA）的病因学较为复杂，既往研究发现，RSA在妊娠早期子宫动脉血流灌注异常，子宫动脉阻力高于正常人群。并且既往流产次数与子宫动脉血流参数间存在明显的正相关性[1-2]。研究表明，在正常健康的女性群体中，子宫收缩期峰值流速/舒张期平均流速比值S/D子宫动脉阻力指数RI和子宫动脉搏动指数PI随着月经周期逐渐降低，至黄体的中期降至最低[1]，妊娠早期随着孕周增加有逐渐增加的趋势。枸橼酸西地那非（Sildenafil citrate, SC）是磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂，可促进NO合成增加，引起血管扩张和血流增加。近几年有研究报道SC的血管舒张作用也表现在子宫上和子宫肌层血管，可以促进子宫血流的增加和子宫内膜厚度的增加[3-5]，同时也可改善先兆子痫[4]以及严重的早发胎儿生长受限的妊娠结局[3,6-7]。而目前关于西地那非在RSA中的治疗效果国内外报道较少，本文研究西地那非在RSA子宫血流灌注中的作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2018年2月—2019年2月在本院就诊的36例复发性流产患者，年龄24～43岁，平均年龄（30.2±1.4）岁，流产次数2～8次，平均流产次数（3.2±0.3）次。

1.2 纳入标准

具有2次及2次以上的自然流产病史。

1.3 排除标准

有子宫肿瘤或宫腔异常患者，包括子宫肌瘤，子宫腺肌症、子宫恶性肿瘤，子宫内膜结核、宫腔粘连病史；子宫畸形，包括双子宫，单角子宫、残角子宫、纵膈子宫；有内科合并症，糖尿病、高血压、肾病等；染色体异常。

1.4 子宫动脉血流参数测定

在排卵后6～7天，在子宫体与宫颈交界处彩色血流最明显处，用彩色多普勒显示频谱，待出现至少连续5个稳定的波形图后，利用软件自动生成血流参数：收缩期峰值流速/舒张期平均流速比值（PSV/EDV, S/D）和子宫动脉阻力指数（resistance index，RI）和，测量2～3点的血流数值，取其平均值。

1.5 给药方法

枸橼酸西地那非半片（辉瑞制药公司，批号：W97325，规格：1片100 mg），非月经期塞阴道后穹隆，每日1次，用2个月经周期;

表1 西地那非治疗前后子宫动脉的血流参数

1.6 观察指标

双侧子宫动脉S/D值和RI值

1.7 统计学方法

采用SPSS 13.0 统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以（）表示, 采用t 检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

36例复发性流产患者中，有3例一侧子宫动脉舒张早期血流信号消失，2例双侧子宫动脉舒张期血流完全消失。统计分析结果显示：西地那非治疗后收缩期峰值流速/舒张期平均流速比值（S/D）显著降低[（7.89±0.87） vs. （6.46±0.96）]，差异有统计学意义（P＜0.05）；子宫动脉阻力指数（RI）也明显降低[（0.82±0.04）vs.（0.76±0.04）]，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。5例有舒张期血流消失的患者予以西地那非治疗2个疗程后均明显改善，均可检测到血流信号。

3 讨论

复发性自然流产（RSA）是常见的妊娠并发症之一，中华医学会将其定义为指3次或3次以上的流产，发生率约为1%～3%。许多研究报道RSA的病因涉及染色体异常，解剖结构异常，内分泌紊乱和免疫紊乱。然而，仍然有大约50%的复发性流产无法解释。有研究报道，子宫血流灌注不足，其妊娠的丢失率将超过70%，改善子宫血流灌注，降低子宫动脉阻力，能够有效降低妊娠丢失率。早孕期胚胎的发育有赖于子宫的血流灌注，血流灌注不足，易导致胚胎停育、难免流产，甚至孕中、晚期发生妊娠期高血压疾病、羊水过少、胎儿生长受限等不良结局。其机制可能是病理状态下滋养细胞对子宫螺旋动脉的侵袭受到抑制，子宫内膜螺旋动脉保持不扩张或轻度扩张状态，母体血流通过子宫动脉时所受阻力较正常妊娠时受到的阻力大，RI和S/D 处于高水平状态，单位时间内灌注入绒毛间隙的母体血减少，着床处子宫血供减少甚至不足，胚胎的生长和发育受影响，最终导致胚胎停止发育[5]。本研究中，36例复发性流产患者均存在子宫血流动力学障碍，RI平均值大于0.8。有研究报道子宫血流灌注的障碍，可能是复发性流产的重要因素，甚至是妊娠丢失风险的独立因素[8]。复发性流产患者，能够在早期给予有效纠正子宫血流灌注的药物，可避免妊娠丢失，改善妊娠结局。

一氧化氮（NO）可通过cGMP介导的途径使血管平滑肌松弛，子宫中NO合酶对子宫动脉及螺旋动脉的舒张起了重要的作用。枸橼酸西地那非是一种PDE-5抑制剂，通过阻止cGMP的降解来增强NO的血管舒张作用[5,9]。多项研究证实妊娠期FGR的母体子宫内膜小动脉血管收缩较正常妊娠妇女明显增加，应用西地那非可显著的改善子宫肌层小动脉的血管收缩，减少外围阻力，增加子宫及胎盘的血流灌注[7,10]。同时发现薄型子宫内膜可能是由于子宫动脉的血流高阻力所致。西地那非可扩张子宫螺旋动脉并且可促进血流速度，从而促进薄型子宫内膜的生长，但不刺激卵泡生长或增加血清E2水平[11]。在胚胎着床的研究中发现，西地那非的阴道给药改善了大约70%的IVF中反复种植失败患者的子宫内膜血流灌注，提高了临床妊娠率和活产率，降低了流产率[5]。本研究也发现，西地那非降低了复发性流产患者黄体中期的子宫动脉阻力和子宫动脉搏动指数，改善了子宫的血流灌注。黄体中期是胚胎着床的窗口期，良好的子宫内膜容受性是成功着床的先决条件，降低复发性流产患者的子宫动脉阻力，改善血流灌注，可促进胚胎着床，利于胚胎的粘附和子宫内膜的蜕膜化。在妊娠中晚期发现患有先兆子痫的孕妇，使用西地那非治疗可明显的延长宫内保胎的时间，改善新生儿的结局[12]。同时也能扩张分娩时宫内缺氧的胎盘血管，改善胎盘灌注，从而降低产时胎儿缺氧的风险[11]。其副作用为低血压和头痛，但是阴道给药可以减少副作用的发生率[12]。

西地那非在妊娠过程中降低子宫动脉阻力，改善子宫和胎盘循环的作用逐步得到证实，复发性流产患者也存在子宫血流动力学障碍，西地那非的使用可显著改善其黄体中期即着床窗口期的子宫动脉阻力，但是在妊娠后的作用仍需要更多的随机对照研究来证实。