婴儿巨细胞病毒肺炎的诊治分析

郑雅玲 陆妹

巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV），又名人疱疹病毒5型（human herpes virus 5，HHV-5），人类为已知的唯一宿主，抗体阳性率为50%～90%，不同地区不同年龄段阳性率有差异[1]。CMV肺炎的发病率正在逐年上升，病情轻重不一，重者可导致呼吸衰竭，需要机械通气支持[2]，严重危害儿童的身体健康。早期确诊CMV肺炎，尽早给予治疗对改善患儿预后、降低儿童死亡率极其重要。目前关于儿童CMV肺炎的确诊标准仍然是个挑战，何时采取抗病毒治疗仍存在争议[3-4]。本研究结合支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid，BALF）CMV-DNA、血清CMV-IgM/IgG、血清CMV-DNA检测，排除其他肺部感染常见病原，探讨婴儿CMV肺炎的临床特点、诊断及治疗，提高临床医师对该病诊治的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月—2019年6月本院儿科病房住院治疗、年龄1月～1岁的CMV肺炎患儿为研究对象，诊断标准参考文献[5]。本研究已经医院伦理学委员会批准，研究对象监护人均知情同意。研究对象纳入标准：（1）临床表现为咳嗽、喘息、呼吸困难等，有或无干、湿性啰音等肺部体征；（2）胸片或肺部CT检查存在肺炎表现；（3）实验室检查确诊为CMV感染：①血清CMV-IgM/IgG阳性；或血清CMV-DNA荧光定量阳性（DNA拷贝＞102/mL）。排除标准：（1）存在基础疾病如重度营养不良、发育迟缓等；（2）合并其他病原感染，如痰细菌培养阳性、咽拭子呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒（A、B）、副流感病毒（1、2、3）抗原阳性、沙眼衣原体阳性、血清肺炎支原体、肺炎衣原体抗体阳性等。行支气管肺泡灌洗的患儿为观察组，同期未行支气管肺泡灌洗的患儿为对照组。共45例患儿纳入研究，其中有早产儿19例。观察组22例，平均年龄（4.83±2.96）月，男女比例1.75：1，早产儿占40.9%；对照组23例，平均年龄（4.35±2.34）月，男女比例1.88∶1，早产儿占43.5%。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

1.2 研究方法

观察组及对照组明确CMV肺炎后，充分告知患儿家属使用更昔洛韦（珠海同益制药有限公司生产，国药准字：H20067761，规格0.25g）治疗的必要性及副作用，经家属同意并签署知情同意书。更昔洛韦用药方法按照诱导期5 mg/（kg·次），2次/天，连用14天。若临床症状缓解不明显者继续予维持治疗：5 mg/（kg·次），1次/天，5～7天为一疗程；存在肝功能损害者同时予保肝治疗。每周定期监测血常规、肝肾功能。并记录患儿治疗后临床症状减轻所需时间。观察组22例患儿中有21例完成2～4周不等疗程，1例因家长拒绝未用更昔洛韦，仅予丙种球蛋白治疗。同时，观察组经家属知情同意后均予支气管肺泡灌洗治疗，并行BALF CMVDNA定量检测。对照组23例患儿中有21例完成抗病毒治疗，2例仅予丙种球蛋白。

1.3 观察指标

（1）显效：临床症状、体征消失，复查胸片或肺部CT提示炎症消失或对比较前明显吸收；（2）有效：临床症状、体征减轻，复查胸片或肺部CT提示炎症较前有部分吸收；（3）无效：临床症状、体征较入院时无改善或加重，复查胸片或肺部CT提示较前无吸收或加重。显效和有效合并为总有效。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行分析处理，计量资料以（s）表示，采用t 检验；计数资料以（n，%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 诊断指标阳性率比较

血清CMV-IgM/IgG阳性率：观察组11例，对照组13例，阳性率53.3%；血清CMV-DNA阳性率：观察组11例，对照组10例，阳性率46.7%。BALF CMV-DNA阳性率：观察组BALF CMVDNA阳性21例，拷贝数介于8.30×104至1.53×107之间，中位数1.75×106/L，阳性率高达95.5%。BALF CMV-DNA阳性率明显高于血清CMV-IgM/IgG和血清CMV-DNA，见表2.

2.2 治疗效果比较

观察组21例完成抗病毒治疗1月后随访12例症状、体征消失，8例较前明显好转，偶有1～2声咳嗽，1例症状较前无改善。复查胸片或肺部CT病灶吸收12例，好转8例。仅予丙种球蛋白的1例随访咳嗽较前好转，复查胸片炎症较前吸收。观察组治疗后临床症状减轻所需时间为（7.85±2.12）天。对照组21例完成抗病毒治疗1月后复诊12例症状、体征完全消失，7例较前明显好转，偶有1～2声咳嗽，2例症状较前无改善，复查胸片或肺部CT病灶吸收12例，好转7例。仅予丙种球蛋白的2例随访咳嗽较前好转，胸片提示病灶较前有吸收。对照组治疗后临床症状减轻所需时间为（9.75±3.56）天。观察组临床症状减轻所需时间明显少于对照组，差异有统计学意义（P＝0.036），两组总有效率无差异（P＝0.517），见表3。

表1 两组一般资料比较

表2 诊断指标阳性率比较

3 讨论

肺组织活检显示特征性的病毒包涵体或肺部病毒培养阳性是CMV肺炎确诊的金标准，但创伤大、风险高、阳性率低。目前我国儿童CMV肺炎的诊断标准为肺部感染结合血CMV-IgM/IgG阳性或血CMV-DNA阳性[5]。由于抗体产生具有滞后性,且婴幼儿免疫系统发育不完善,不能产生足够被测出的特异性抗体,易造成假阴性。血清CMV-DNA定量PCR检测阳性率和特异性均有限，仅少数CMV感染产生病毒血症，即使在潜伏期和无症状感染期也有可能存在高病毒血症和尿液CMV排出[6-8]。有研究指出，BALF-PCR检测对成人CMV肺炎的诊断有较高价值[9]。国外研究显示[10]，病毒拷贝数＞103/mL具有较高的CMV感染风险。本研究观察组22例患儿通过临床及实验室检查确诊CMV肺炎，行支气管肺泡灌洗，结果显示BALF CMV-DNA阳性率高达95.5%，且拷贝数均达到104以上，提示BALF CMV-DNA检测对诊断婴儿CMV肺炎有较高的阳性率及特异性。观察组临床症状减轻时间较对照组明显缩短，考虑婴儿排痰能力差，对CMV肺炎婴儿经气管镜支气管肺泡灌洗后可把气管内的痰液吸出，较快改善临床症状。

本研究观察组、对照组中早产儿所占比例分别为40.9%、43.5%，其中共有4例早产患儿首次住院考虑病毒感染经对症治疗好转出院，分别于出院后5天、6天、1周及4月后再入院，确诊为CMV肺炎，经更昔洛韦抗病毒治疗后症状改善，4月后再入院的患儿肺部CT提示存在闭塞性支气管炎，虽经治疗临床症状有好转，但巨细胞病毒对肺部的损伤已不可逆，长期随访过程中该患儿仍间断有咳喘，体质量增长及生长发育受到不同程度影响。

本研究还发现仅予丙种球蛋白治疗的3例患儿临床症状较前均有好转。丙种球蛋白被推荐用于免疫功能不全伴严重巨细胞病毒感染患者中[4]，近年来的研究中过继性抗病毒T细胞免疫治疗也被用于CMV感染治疗中[11-12]。

综上所述，婴儿巨细胞病毒肺炎临床表现缺乏特异性，对于长期咳嗽或伴有喘息的小婴儿，尤其是早产患儿，应考虑CMV肺炎可能，行支气管肺泡灌洗治疗，查BALF CMV-DNA可提高确诊率，尽早缓解临床症状。更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒肺炎有效，仅予丙种球蛋白治疗也可改善症状。关于婴儿CMV肺炎的确诊及治疗方案仍有待更多研究进一步探讨。