EGFR突变或ALK重排野生型肺腺癌术后转化为神经内分泌癌1例

2019-12-19范林林李利亚

中日友好医院学报 2019年5期

范林林，陈辰，，梁衡，游佳，陈皇，李利亚

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院中西医结合肿瘤科；3.病理科，北京 100029）

患者男性，71 岁，吸烟史30年，因咳嗽、咳痰7d 余，2016年11月29日就诊于我院。胸部CT 示：右肺上叶尖段多毛刺结节。肿瘤标记物：CYFRA21-1 测定4.09ng/ml，NSE、CEA、CA-153、CA-199、AFP、CA72-4Z 正常范围。于2016年12月14日行肺部结节穿刺病理（图1，见插一）示：肺间质纤维化，局灶见少量异型增生的腺体，结合免疫组化考虑腺癌。免疫组化结果：CK7 （+），Ki67 （10%+），Napsina（+），TTF-1（+），P40（-），CEA（+），P53（+），CK2（-）。基因检测示：EGFR 基因未检测到18、19、20、21 外显子上的突变。ALK 基因未有重排。2016年12月15日行“右肺上叶楔形切除术”，术后病理（图2，见插一）示：（右肺上叶结节）浸润性腺癌（大小2×1×1cm，腺泡型生长方式），带缝线处结节为浸润性腺癌（直径3mm，腺泡型生长方式）未累及脏层胸膜。淋巴结未见转移。免疫组化： CK7（+），Ki67（10%～30%+），NapsinA（+），TTF-1（+），CEA（+），SP-A （+），P53 （部分+）；CK7 （+）。病理分期：右肺腺癌PT3NOMO ⅡB 期。于2017年2月14日～5月10日先后行4 周期术后辅助化疗。具体方案：培美曲塞二钠800mgD1+卡铂400mgD1h。术后定期复查，2017年7月21日复查肿瘤标志物升高：胃泌素释放肽前体54.11pg/ml、CEA 7.55ng/ml、血清CA-153 测定26.28U/ml。胸部CT 较术后变化不大。密切随访。2017年11月23日复查肿瘤标记物：CEA 8.74ng/ml、血清CA-153 30.05U/ml；ProGRP 75.42pg/ml，较7月进一步升高。胸腹CT 较2017年7月变化不大，密切随诊。2018年3月19日复查肿瘤标志：NSE 95ng/ml，CYFRA21-1 9.52ng/ml，ProGRP ＞5000pg/ml，CEA 90.56ng/ml，CA199 164kU/L，CA153 34.8U/ml，较11月升高。肺部CT 平扫示：右肺门淋巴结明显增大。肝内多发稍低密度影，考虑转移瘤，提示术后复发。2018年3月30日行肝穿刺活检，病理示（图3，见插一）：肝穿刺组织内见少量恶性肿瘤细胞浸润，结合免疫组化考虑高级别神经内分泌癌。免疫组化结果：CD56（+），CgA（弱+），Syn（+），CK7（弱+），CK（AE1/AE3）（+），TTF-1（+），NapsinA（-），CK19（+），Ki67（MIB-1）（60%+），Hepatocyte（-）。提示肺来源。2018年4月4日由于患者身体条件差，行白蛋白紫杉醇单药周方案化疗。2 个周期后复查肿标及胸腹CT 提示较前进展。2018年6月15日更换TP 方案白蛋白紫衫+顺铂治疗1 周期，由于患者耐受较差，停止化疗。患者于2018年9月去世。

讨论肺腺癌约占非小细胞肺癌40%[1]，早期非小细胞肺癌公认手术为主要治疗方法[2]，仍有30%～40%患者有复发风险[3]，术后多以同种病理类型复发为主，而肺腺癌术后转化为神经内分泌癌者较少见[4]。关于神经内分泌癌转化的机制目前尚不清楚，国内外文献报道与EGFR 突变或EGFR 突变、ALK重排使用TKI 耐药相关[5～8]，随后研究进一步证明，这种转化可以发生在使用TKI 抑制剂之前[9]。本患者先后行肺穿刺活检及术后病理活检均示肺腺癌，存在混合成分可能性小，且没有EGFR 突变、ALK 基因重排术后出现复发。肝脏肿瘤穿刺活检示肺来源的神经内分泌癌，肝脏影像学及肿瘤标志物与神经内分泌癌生物学特性相符。遗憾的是没有对胸腔肿大淋巴结进行活检，不能明确淋巴结内是否也是神经内分泌癌抑或是腺癌转移。国外文献也首次报道这种EGFR 突变或ALK 重排野生型肺腺癌向小细胞肺癌的自动转化[10]，目前国内尚无报道。显然证明EGFR 突变、ALK 重排或者EGFR 突变、ALK 重排使用TKI 抑制剂后耐药不是其转化的唯一途径。这可能因为肿瘤内存在着高度不稳定基因，这种不稳定性会导致突变率的增加，并通过多种机制影响癌症基因组的进化[11]。研究显示，对肺腺癌出现小细胞癌转化患者，再次活检分析基因型发现所有患者肺癌组织中均存在RB1 基因缺失，这显示RB1 缺失可能在其转化过程中发挥重要作用[12]。