雌、孕激素受体在晚期局部乳腺癌中的表达及与患者预后相关性研究*

尹树山，陶 艳，张红英

四川省南充市高坪区人民医院肿瘤科 (南充 637100)

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一，近年来随着生活节奏的加快，乳腺癌的发病率逐年升高，且呈年轻化趋势发展[1]。据报道，每年因乳腺癌发病死亡的女性达1.3万人次，位居我国女性恶性肿瘤发病的首位[2-3]。有研究报道，乳腺癌属激素依赖型肿瘤，在发病原因中，雌激素(Estrogen receptor,ER)与孕激素(Progesterone receptor,PR)的分泌与乳腺癌的发病密切相关，是指导乳腺癌内分泌治疗的主要因素，对乳腺癌的预后有着至关重要的作用[4-5]。临床上常通过检测患者体内ER与PR的表达水平来预测乳腺癌患者的预后，给疾病的治疗提供有效的指征[6]。刘兰芳等[7]研究提示，雌激素受体、孕激素受体与乳腺癌的发生与预后有密切关系。在浸润性乳腺导管癌中，雌激素受体阴性组血管内皮生长因子阳性率高，同样孕激素受体阳性组血管内皮生长因子阴性率低。这与统计学研究的雌、孕激素受体阳性者细胞分化好、预后好相一致。本研究通过检测ER与PR在晚期乳腺癌患者中表达水平，旨在分析ER与PR表达水平与疾病预后的相关性。

资料与方法

1 一般资料 收集我院2015年3月至2017年12月收治的局部晚期乳腺癌患者96例，年龄24～74岁，平均年龄(56.69±3.56)岁，体重46～75kg，平均体重(53.26±4.25)kg。纳入标准：①所有患者均经病理学检查并确诊为局部晚期乳腺癌；②本研究经医学伦理委员会批准，所有患者或其家属均签署知情同意书。排除标准：①合并严重精神类疾病，有沟通障碍者；②合并严重免疫力缺陷者；③一般资料不齐全者。

2 检测及判定方法 96例局部晚期乳腺癌患者中进行镜下癌组织标本采集，其中，随机采集46例患者癌旁健康组织作为标本，保存待检。采用福州迈新公司即用型ER、PR，免疫组织化SP法进行检测，观察ER、PR染色度，根据半定量积分法进行ER阳性结果判定。①阳性细胞率：细胞未染色或染色细胞<5%为0分，5% ～25% 的细胞染色为1分，25%～50%的细胞染色为2分，≥50%的细胞染色为3分。②染色情况：显色不清为0分，浅黄色为1分，棕黄色为2分，深褐色为3分。综合评分： 0～1分为阴性(-)，2～3分为弱阳性(+)，4～5分为中度阳性()，>5分为强阳性()。PR阳性结果判定标准：肿瘤细胞核内均匀棕黄色颗粒，阳性：细胞染色率≥5%。ER表达水平中，弱阳性、中度阳性、强阳性均归纳为阳性。

3 观察指标 进行癌组织与癌旁组织的ER与PR表达水平比较，对所有患者进行术后1年、2年、3年随访，并统计不同ER与PR表达水平中，1、2、3患者的生存率。收集并分析乳腺癌患者各临床指标，包括：年龄、月经初潮年纪、肿瘤直径、肿瘤部位、肿瘤病理类型等，分析各因素与ER与PR表达水平关系。采用Logistic系数进行回归分析乳腺癌患者预后相关危险因素。

结 果

1 比较癌组织与癌旁组织ER与PR表达水平 癌组织与癌旁组织ER与PR表达水平比较均有差别，其中，癌组织中ER(-)与PR(-)例数均明显少于癌旁组织，癌组织中ER(+)、ER()、ER()、PR(+)例数均明显高于癌旁组织(P<0.05)。

表1 比较癌组织与癌旁组织ER与PR表达水平(例)

2 局部晚期乳腺癌ER与PR表达水平与患者术后生存率比较 经随访，随时间的延长，患者存活率呈逐渐下降趋势(P<0.05)，ER(+)者1年存活率为47.91%，明显低于ER(-)58.33%(P<0.05)，PR(+)者2年存活率为36.45%，明显低于PR(-)51.04%，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

3 影响局部晚期乳腺癌患者预后非条件单因素Logistic回归分析 局部晚期乳腺癌患者中，存活32例(33.33%)，死亡64例(66.66%)；非条件单因素Logistic回归分析结果显示年龄、肿瘤直径、ER与PR表达水平是影响晚期乳腺癌患者预后死亡单因素(P<0.05)。见表3。

4 影响局部晚期乳腺癌患者预后非条件多因素Logistic回归分析 经非条件多因素logistic回归模型分析结果显示，肿瘤直径≥2、ER(+)、PR(+)是影响患者预后死亡的独立危险因素(P<0.001)；年龄>45岁非影响患者预后死亡的独立危险因素(P>0.05)。见表4。

表2 局部晚期乳腺癌ER、PR表达水平与患者术后生存率比较[例(%)]

表3 影响局部晚期乳腺癌患者预后非条件单因素Logistic回归分析(例)

表4 影响局部晚期乳腺癌患者预后非条件多因素Logistic回归分析

讨 论

雌激素与孕激素是成年女性体内最主要的两种性激素，在激素依赖型肿瘤发病中，其受体ER与PR常作为肿瘤发病的预测与预后因子[8]。在激素依赖型肿瘤的治疗当中，用于监测肿瘤的发展及预防复发[9-10]。ER与PR作为正常乳腺上皮细胞的性激素受体，两者共同调节体内激素的平衡[11-12]。ER是核受体蛋白的重要组成部分，可作为转录因子激活配体，对癌变基因有一定的调节作用，可适当的抑制癌基因的表达，从而减慢肿瘤的生长[13-14]。同时，ER基因突变也可能导致乳腺癌的发生，突变后得到ER对雌激素的敏感性增加，引起细胞增殖，诱发乳腺癌[15-16]。PR可以通过配体或非配体方式与共活化分子共同抑制分子间相互作用，增强或抑制癌细胞的转录活性，对靶向基因转录起到促进或抑制的作用，最终影响癌细胞的生长与形成[17-18]。

本研究中数据显示，癌组织与癌旁组织ER与PR表达水平比较中，癌组织中ER(-)与PR(-)例数均明显少于癌旁组织，癌组织ER(+)明显高于癌旁组织，说明，在癌组织中，ER与PR均呈现高表达状态，与癌旁组织相比，癌组织中ER与PR对体内雌、孕激素呈现高敏感状态，两者分泌增加，且与癌细胞的生长成正相关[19-20]。有文献报道，局部晚期乳腺癌存活率普较低，临床治疗中采取手术结合放化疗的方式抑制与清除癌细胞的生长与扩散，但疗效均未达到理想效果[21-22]。ER与PR表达水平可反应乳腺癌的发展状况，影响患者的生存率[23]。本研究中，第1年存活例数中，ER(+)存活例数明显低于ER(-)，随着时间延长，存活率均呈明显下降趋势，第3年中，两项生存率比较均无统计学差异，说明ER与PR表达水平在后期对生存率的影响均下降。有研究报道，晚期局部乳腺癌的癌细胞处于低分化状态，癌基因可出现数量与性质的的改变，从而引起细胞中ER与PR结构的变化，功能出现缺陷，从而抑制乳腺癌癌细胞依赖激素生长的特征，在ER与PR表达水平下降的情况下，病情仍然出现加重的现象[24]。有学者指出，乳腺癌的发病率与年龄、肿瘤的种类与性质、各遗传基因定均有一定关系[25]。本研究数据中发现，乳腺癌患者病死率与其年龄、肿瘤直径、ER与PR表达水平等因素均有关，所有纳入患者中，存活32例(33.33%)，死亡64例(66.66%)，经非条件多因素Logistic回归分析发现，肿瘤直径≥2、ER(+)、PR(+)是均影响患者预后死亡的独立危险因素。肿瘤直径是评估癌细胞生长状况的主要指标之一，癌细胞不断生长并出现转移，阻断正常细胞的生产，患者各组织器官遭癌细胞侵袭，免疫力下降，导致病情的加重。陈金辉等[26]学者报道，ER与PR表达水平与癌细胞的组织学分级、转移等有一定关系，组织学分级代表爱细胞的分化程度，分级与越差、癌细胞的恶性程度越高，与本研究结论相似。

综上所述，ER、PR在局部晚期乳腺癌患者癌组织中表达水平较癌旁组织高，ER、PR表达水平与肿瘤直径是影响局部晚期乳腺癌患者预后的危险因素，ER、PR表达阳性者死亡率较高。