新型杀螨剂腈吡螨酯合成工艺研究

2019-12-18刘瑞宾黄时祥刘安昌

现代农药 2019年6期

刘瑞宾，邓三，黄时祥，刘安昌*

（1.山东康乔生物科技有限公司，山东博兴 256500；2.武汉工程大学化学与制药学院，武汉 430074）

腈吡螨酯（cyenopyrafen）试验代号为NC-512，商品名称为Starmite（Nissan），是2009年由日产化学公司研制的新型吡唑类杀螨剂，同年在日本和韩国获得登记，与现有杀虫剂无交互抗性。腈吡螨酯可有效控制柑橘树、茶树、蔬菜上的多种害螨。室内对朱砂叶螨毒力测定结果表明，腈吡螨酯具有较高的杀螨活性，且杀螨活性高于其Z式异构体。腈吡螨酯对柑橘树、苹果树、梨树、茶树、玫瑰、葡萄、草莓、辣椒、西瓜等作物上的各类害螨、食心虫等均具有良好的活性，市场潜力较大[1-2]。

腈吡螨酯的合成工艺路线主要是由1,3,4-三甲基-吡唑-5-甲酸乙酯（中间体6）与4-叔丁基苯乙腈反应得到2-(4-叔丁基苯基)-3-羟基-3-(1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基)丙烯腈（中间体10），再与2,2-二甲基丙酰氯反应得到腈吡螨酯原药[3-4]，合成路线如图1所示。

中间体6的合成主要有以下两条合成路线[5-7]。路线1：以草酸二乙酯为原料，在甲醇钠的作用下，与丙酮缩合，然后与水合肼环化得到3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯，再和硫酸二甲酯进行甲基化，得到1,3-二甲基-吡唑-5-甲酸乙酯，然后与多聚甲醛进行氯甲基化，最后在金属钯（Pd）的作用下，氢化得到中间体6（图2）。该合成路线较长，需要用钯催化，且反应需要在高压下进行，收率较低。

路线2：2-溴乙酸乙酯与甲基肼反应，得到2-(1-甲基腈)乙酸乙酯（中间体7），然后与丁二酮缩合、环化，反应得到中间体6。该合成路线短，原料易得，工艺相对简单，收率较高（图3）。因此，选择路线2进行实验。

图1 腈吡螨酯的合成路线

图2 中间体6的合成路线1

图3 中间体6的合成路线2

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

2-溴乙酸乙酯（化学纯），武汉格奥化学技术有限公司；甲基肼（化学纯），成都化夏化学试剂有限公司；4-叔丁基苯乙腈（工业品），濮阳市银太源实业有限公司；2,3-二甲基丙酰氯（化学纯），上海阿拉丁生化科技股份有限公司；WRS-1B型微机熔点仪，上海申光仪器仪表有限公司；Varian INOVA-300核磁共振波谱仪，美国Varian公司；ZF-20D暗箱式紫外分析仪，巩义市科瑞仪器有限公司。

1.2 实验步骤

1.2.1 中间体7的合成

在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的500 mL四口反应瓶中加入2-溴乙酸乙酯83.5 g（0.5 mol）、三乙胺60.6 g（0.6 mol）和200 mL甲苯，加热至50～60℃，然后滴加40%的甲基肼69 g（0.6 mol），滴加时间约1.5 h。滴加完毕后，在此温度下，继续反应5 h。冷却，加入100 mL水，分出有机相，然后水洗、浓缩，得淡黄色油状物51.4 g（中间体7）。收率为78%，参考文献[7]中的收率为77%。

1.2.2 中间体8的合成

在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的500 mL四口反应瓶中加入无水乙醇200 mL、乙酸10 mL和2-(1-甲基肼基)乙酸乙酯66.0 g（0.5 mol），冷却至10℃，然后滴加含有47.3 g（0.55 mol）2,3-丁酮的100 mL乙醇溶液，室温搅拌4 h。蒸出乙醇，加入100 mL甲苯，有机层用50 mL水洗2次，浓缩得90.0 g中间体8，收率为90%，文献[7]中的收率为73%。

1.2.3 中间体6的合成

在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的500 mL四口反应瓶中加入60.0 g（0.3 mol）2-[1-甲基-2-(1-甲基-2-氧代亚丙基)肼基]-乙酸乙酯，乙醇300 mL和41.4 g（0.3 mol）碳酸钠，加热回流4 h。减压回收乙醇，加入100 mL水，水层用正己烷萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，残液减压蒸馏，120～124℃、266 Pa条件下收集馏分，得41.0 g中间体6。收率为75%。参考文献[7]中的收率为56%。

1.2.4 中间体10的合成

向装有搅拌机械、冷凝管、恒压滴液漏斗的500 mL四口烧瓶中加入91 g（0.5 mol）1,3,4-三甲基吡唑-5-甲酸乙酯、95.1 g（0.55 mol）4-叔丁基苯乙腈和200 mL甲苯，加热回流带水1 h，然后滴加106 g（0.57 mol）28%甲醇钠甲醇溶液，滴完后回流继续反应10 h。反应结束后，冷却，加入150 mL水，分出有机相。水相用少量甲苯萃取，合并有机相，水洗、浓缩，得棕色固体，粗品用正己烷重结晶，得白色固体137 g（中间体10），收率为88.7%。参考文献[8]中的收率为84.5%。

1.2.5 腈吡螨酯的合成

向装有温度计、恒压滴液漏斗、搅拌机械的500 mL四口反应瓶中加入61.8 g（0.2 mol）2-(4-叔丁基苯基)-3-羟基-3-(1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基)丙烯腈、300 mL二氯甲烷，搅拌冷却至0～5℃，然后加入24.4 g（0.24 mol）三乙胺，滴加25.2 g（0.21 mol）2,2-二甲基丙酰氯，滴完后升至室温继续反应15 h后停止反应，加入200 mL水分层。水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，然后水洗、浓缩，残余物用正己烷重结晶，得到类白色粉末状固体73.1 g（腈吡螨酯），收率为93%，熔点为106～108℃，参考文献[8]中的熔点为110℃。

1H NMR（CDCl3）δ：1.15（s，9H，C(CH3)3），1.30（s，9H，C(CH3)3），2.18（s，3H，CH3），2.23（s，3H，CH3），3.90（s，3H，NCH3），7.40-7.50（m，4H，ph-H）。