“十八反”中乌头类药材反白及的研究进展

孙 萌

（天津医科大学总医院药剂科，天津 300052）

某些药物在组方用药中禁止或不宜合用称之为配伍禁忌，或为治疗效果减弱，或为毒性增强。现代认为相反即“两种药物合用，能产生或增强毒性反应或不良反应”。但中药“十八反”不是绝对的配伍禁忌，大多数是在特定病理条件下，表现出不同程度毒性增加，或有碍于治疗的效果，仅少数是毒性增强或无不良反应，只在特定病理生理条件下显示毒性增强的情况，才显示出相反的情况［1］。古往今来，反药配伍一直被历代医家视为禁忌，不少含反药组合的良方被束之高阁，甚至有医生因使用反药而蒙冤，给其现代应用带来前所未有的障碍，一些人甚至谈反色变，因此对临床反药配伍的研究要求越来越高，急需给予确切的结论以指导临床。

1 乌头类药材反白及的历史沿革

“药有相反”，其说最早源于《神农本草经·序例》：“药有阴阳配合，子母兄弟，根茎花实，一草石骨肉。有单行者，有相须者，有相使者，有相畏者，有相恶者，有相反者，有相杀者。凡此七情，合和视之。当用相须、相使者良，勿用相恶、相反者。若有毒宜制，可用相畏、相杀者；不尔勿合用也。”此处始有“相反”一词之说。关于相反的意义，宋·王怀隐《太平圣惠方》认为相反药同用“既病不廖，遂伤患者”；明·虞抟《医学正传》指出：“其性相反者，各怀酷毒，如两仇相敌，决不可同队也。”

现代认为相反即“两种药物合用，能产生或增强毒性反应或不良反应”。五代后蜀韩保升《蜀本草》：“凡三百六十五种，有单行者七十一种；相须者十二种；相使者九十种，相畏者七十八种；相恶者六十种；相反者十八种；相杀者三十六种，凡此七情合和视之。”“十八反”一词最早见于此。指出“相反者十八种”。今人所谓“十八反”之名，盖源于此。刘俊楠通过对李东垣《珍珠囊补遗药性赋》相反药歌诀研究后认为，《蜀本草》“相反者十八种”已在宋金元时得到公认。宋《太平圣惠方》在“药相反”项首次列举相反药十八种：乌头反半夏、瓜蒌、贝母、白蔹；甘草反大戟、芫花、甘遂、海藻；藜芦反“五参”、细辛、芍药。金《儒门事亲》记载了十八反歌诀：“本草名言十八反，半蒌贝蔹及攻乌，藻戟遂芫俱战草，诸参辛芍叛藜芦。”目前医药界共同认可的中药十八反为：甘草反甘遂、大戟、海藻、芫花；乌头反贝母、瓜蒌、半夏、白蔹、白及；藜芦反人参、沙参、丹参、玄参、细辛、芍药。《神农本草经》只提出了“勿用相恶、相反”的原则，并未对“相反”作具体解释。陶弘景《本草经集注》云：“相反为害，甚于相恶。”《本草纲目》云：“相反者，两不相合也。”

1.1 古代医家主要观点列举

1.1.1 认为是绝对禁忌 《本草经集注》：“相反者，则彼我交仇，必不宜合。”《备急千金要方》：“草石相反，使人迷乱，力甚刀剑。”《太平圣惠方》：“反药同用，病既不廖，遂伤患者。”《珍珠囊补遗药性赋》认为十八反“共则害事。”《药鉴》：“人参芍药与沙参……一见黎芦便杀人。”

1.1.2 谨慎态度 不用为佳 陶弘景：“先圣既明有所说，何可不详而避之。”采取为了保险起见，尽量不用的态度。

1.1.3 非禁忌配伍 需用时则用 《侣山堂类辨》：“幸考《伤寒》《金匮》《千金》诸方，相反相畏者多并用，有云相畏者，如将之畏帅勇往直前，不敢退却，相反者彼此相忌，能各立其功，圆机之士，又何必胶执于时袭之固乎。”

1.2 古代文献中乌头类和白及配伍举例 见表1。

表1 古代文献中乌头类和白及配伍举例

2 乌头类药材反白及的现代应用

高晓山等［2］认为，依照前代医家临床的经验，运用适宜，“十八反”药物组合可能产生更理想的疗效，“反”意味着反常、异于寻常。

吴凤海［3］用加味黄芪建中汤（含反药黑附子、白及）治疗胃脘痛，证见喜温喜按、虚寒，西医诊断为胃溃疡者，取得良好疗效。金东明用含有反药制附子、白及的复方，治疗证型寒热湿相间、虚实夹杂的类风湿性关节炎，疗效确切［4］。王平［5］自拟白及乌头汤用治浅表性胃炎154 例（含反药白及草乌川乌）治愈115 例，显效37 例，总有效率98.6%。王永宏［5］用结核Ⅰ号方（白及、川乌等10 种反药组合）治疗结核，获得良好疗效。

2.1 乌头类药材反白及的实验研究 导致中药配伍禁忌的可能机制［6］：药物相互作用下，可能导致毒性物质的溶出释放，或产生新的毒性成分，以及成分间相互转化使毒性成分含量增加，药物在机体内相互作用而产生毒性代谢产物，均可增毒；同时药物的相互作用可能抑制功效物质的溶出释放，或导致功效物质破坏、失活。均可减效；药物之间相互作用以及药物与机体相互作用，都可对药物的体内过程和代谢酶系活性及其调控产生不良影响。

2.1.1 乌头类药材反白及的药效和毒理研究

2.1.1.1 乌头类药材不与白及相反的观点 徐及敏等［7］发现附子可通过兴奋迷走神经而强心，加强血液循环，白及是止血佳品，保护胃黏膜，两者联合使用没有明显不良反应，且有协调作用，故以炮附片加白及治疗十二指肠溃疡，收效良好。

罗光宇等［8］证实生川乌、制川乌分别配伍白及后，急性毒性试验显示半数致死量（LD50）比单药煎剂明显增大，生品表现为相加，炮制品表现为拮抗，均未显现出增毒作用。在一次用药试验中，观察动物中毒症状、死亡率，证实与两药配伍比例无关。在多次用药毒性试验中，表明川乌白及联合使用，未见产生明显毒性反应及不良反应，同时显示降低趋势，但其相关作用靶器官可能有所改变。

张腾等［9］将生川乌乙醇提取物的剂量固定为半数致死量，白及醇提物给药剂量随配伍比变化而递增，观察小鼠死亡率，证实白及与生川乌配伍比例无明显毒性变化规律。急性毒性试验中，生川乌较白及表现出明显的毒性。

苗明三等［10］证实生川乌配伍白及后，小鼠毒性反应、死亡率不随配伍比例变化而异。多次用药毒性实验考察血液学以及SALT，结果显示配伍组同其它组比较无明显毒副作用。

2.1.1.2 乌头类药材与白及相反的观点 李居林［11］以十八反药物组给予小鼠灌胃后未见死亡，但有较严重的不良反应，即附子与白及配伍可使小鼠状态不佳，反应迟钝。

赖晓艺等［12］以制川乌与白及以1∶1 配伍，采用辐射热刺激甩尾法，观察给药前、给药后不同时间点小鼠的痛阈值，以确定白及对制川乌镇痛效果的影响，结果证实两药配伍后使制川乌的镇痛起效时间延后。

2.1.2 乌头类药材反白及的化学研究 中药产生药效和毒性的基础是其化学成分［13-14］。唐乌香［15］认为中药配伍禁忌的产生，主要是药物之间的成分发生化学反应。傅毓玲［16］指出相反药物主要成分间的药理作用相互加强或相反，或由于某种化学作用致毒、增毒，故“十八反”药对不宜配伍。从物质基础角度来看，药物配伍致毒或增毒，可能产生新的有毒物质或配伍煎煮后使毒性物质浸出率增高，也可能影响药物在体内“毒药物动力学”过程，药物消除速率、代谢特点发生变化。

乌头类毒性成分为双酯型生物碱，主要有乌头碱、新乌头碱、次乌头碱，毒性很强；水解为单酯型生物碱，毒性大大降低，进一步水解则变为胺醇类生物碱，毒性更小［17］。白及主含多糖类（如甘露聚糖）和有机酸类（如对羟基苯甲酸、桂皮酸、原儿茶酸）。乌头、附子与白及配伍后，与白及中的芳香成分相互作用，可能与乌头碱成盐、改变煎液理化性质，而使乌头碱类毒性成分溶出率增高。同时，白及所含多糖类物质的胶体溶液微粒运动可能改变溶液理化性质，而使毒性成分溶出增加，或是生物大分子与具毒次生代谢小分子相互作用，延缓和迟滞了毒性成分的代谢、消除速率，导致毒性增加［18］。

2.1.2.1 乌头类药材不与白及相反的观点 在正常生理条件下，革兰氏阴性非致病菌可发出波长为4900 埃的可见光，以光电倍增管制成测光仪，用以测量光强度，且环境中有害物质浓度与抑光率成正比。王宇光［19］以此方法研究证实白及单药抑光率较与川乌配伍后抑光率为高，显示两药配伍后毒性没有增加，且似有降低倾向。

张琦［20］研究发现，制川乌配伍白及后，双酯型生物碱含量较生川乌单煎液中含量低。

2.1.2.2 乌头类药材与白及相反的观点 刘文龙等［21］发现生川乌与白及配伍后，比生川乌单煎时双酯型生物碱含量有所增加，且与急性毒性实验相符。由于煎煮液的pH 值不同，煎液中双酯型生物碱的含量随药液pH 的降低而增高。

翁小刚等［22］以高效液相色谱法定量测定十八反中乌头类毒性成分（次乌头碱）含量，结果表明白及、乌头1∶1 配伍后，煎剂中次乌头碱含量增高，与药材中酸性成分（溶液pH 值下降）有关。附子遇酸性成分后受热，水煎液中次乌头碱含量明显升高。生物碱盐具有良好的抗热破坏性质，而游离生物碱几乎没有。

2.1.3 基于药物代谢酶的乌头类药材反白及研究 药物相互作用的途径包括其经肝脏代谢，通过影响肝药酶产生相互影响［23］。

体内参与药物代谢的酶主要是细胞色素P450 酶，属于血红蛋白基因超家族，编码一系列代谢酶系统，主要在肝微粒中存在［24］。可催化多种内、外源物质代谢，进而发生代谢解毒和代谢活化。其中后者的产物有较强毒性，甚至可能致畸、致癌。2 种以上的药物联合使用时，P450 酶可能受到激活或抑制，其活性的高低直接影响药物的药理作用，导致药效或毒性增减［25］。P450 酶系中，与人类药物代谢相关的亚型主要有CYP1A2、CYP2E1、CYP3A1 和CYP3A2。作为人体关键的Ⅰ相药物代谢酶系统，当药物联合应用产生的相互作用时，P450 酶特定亚型可被一种药物诱导或抑制，进而影响另一种药物的代谢清除，导致对机体不利的药物作用，甚至致命［26］。考察药物配伍后和单药对P450 酶的影响，可提示药物的药效、毒性的变化［27］。

苗明三［10］通过测定大鼠肝微粒体中细胞色素P450酶含量，配伍组明显低于单味组。配伍白及后，川乌的镇痛止血功效没有降低，但脏器组织病理显示川乌、白及配伍后不利于脾虚型模型小鼠的肝脾病变恢复。

高月［28］发现乌头类的剧毒成分乌头碱主要由P450 酶亚型CYP3A1 及CYP1A2 代谢，且白及对这2 种酶亚型有抑制作用，会使乌头碱代谢减慢，并在体内蓄积而致毒。

张颖等［29］证实乌头、白及配伍可降低P450 酶和细胞色素b5 含量，与单药组和正常对照组相比有显著差异。

肖成荣等［30］将乌头、白及1∶10 配伍，给予大鼠灌胃，发现单药白及组对大鼠肝微粒体P450 酶含量无影响，而乌头组、正常对照组可显著提高P450 酶含量，乌头、白及配伍药后，P450 酶含量较乌头组明显降低。白及组肝细胞色素b5 含量显著高于正常对照组，乌头、白及配伍后，b5 含量与单药组和正常对照组比较也有显著降低。

金科涛等［31］用乌头、白及单药以及1∶5 配伍煎剂，给大鼠灌胃1 周。发现两药配伍可抑制与乌头碱代谢相关的P450 酶亚型CYP3A1/2 活性，使乌头碱代谢减慢、在体内停留时间延长或相对血药浓度升高，引发增毒效应。

以上均表明基于药物代谢酶角度，乌头类药材与白及配伍后，会产生比单药更严重的毒性，即支持“乌头类药材反白及”的传统观点。

3 展望

目前学术界对于“十八反”的研究大多仍基于生理环境，但药物的配伍与应用多是在病理条件下，故特定病理环境下观察药物在使用过程中，与治疗目的无关的毒副作用甚至严重的不良反应也是配伍禁忌研究过程中的重要任务，今后的研究可结合临床用药特点，重点针对特定疾病模型进行。