2型糖尿病和非糖尿病患者冠脉病变进展的影响因素对比

温哲琦，汤磊乐，税 星，郑坚锐，陈 璘

（中山大学附属第三医院心血管内科，广东广州 510630）

糖尿病（diabetes mellitus）不仅是冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease，CAD）的主要危险因素之一，并早在2001 年已被明确列为冠心病的等危症，即无冠心病的糖尿病患者的10 年内发生主要心血管事件的危险性与冠心病患者等同［1］。据2017 年国际糖尿病联盟（IDF）统计，目前全球约4.25 亿人患有糖尿病，而中国是糖尿病患者最多的国家之一。临床上以2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）最为常见。作为一种复杂的常见病、高发病，如何防治冠脉硬化及延缓冠脉病变进展一直糖尿病治疗中备受关注的国际热点，涉及血糖的控制及吸烟、肥胖、血脂、血压等其他心血管危险因素的管理问题。本回顾性研究旨在探讨2 型糖尿病与非糖尿病（non-diabetes mellitus，NDM）患者冠脉病变进展的相关影响因素的异同。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2001 年3 月至2017 年1 月期间于中山大学附属第三医院进行两次冠脉影像学检查（冠脉造影或冠脉CTA）的患者。其中2 型糖尿病患者526 例，非糖尿病患者425 例。排除标准：资料严重缺失；周围血管疾病；脑卒中；严重的肝肾功能不全；严重感染；自身免疫性疾病或结缔组织病；恶性肿瘤。本研究经过中山大学附属第三医院医学伦理委员会批准，由于是回顾性研究而免除知情同意书。

1.2 临床资料的采集

收集入选患者的性别、年龄、吸烟史、高血压病史、复查间隔时间及基线和复检的身高、体质量［计算体质量指数（body mass index，BMI）即体质量（kg）/身高（m）2］，及糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）、尿酸（uric acid，UA）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、载脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、脂蛋白a［Lipoprotein a，Lp（a）］、冠脉造影或CTA 报告等资料。

1.3 冠脉狭窄程度、病变支数的计算

冠脉狭窄程度需经Judkins 法多体位投照冠状动脉造影后由至少2 名有经验的心血管专科医师判定，或行320 排冠状动脉螺旋CT（日本东芝Aquilion ONE）后经2 名放射科医师评估。采用国际通用的目测直径法，即血管狭窄的程度=（狭窄段近心端正常血管直径-狭窄处直径）/狭窄段近心端正常血管直径×100%。病变支数最多3 支，其中左主干（left main coronary artery，LM）单独计算，对角支（diagonal coronary artery，D）计入左前降支（left anterior descending coronary artery，LAD），钝圆支（obtuse marginal coronary artery，OM）计入左回旋支（left circumflex coronary artery，LCX），后降支、右室支计入右冠状动脉（right coronary artery，RCA）。

1.4 冠脉病变进展的定义

按Gensini 积分系统［2］对每支血管病变定量评定：1%～25%狭窄为1 分；26%～50%狭窄为2 分；51%～75%为4 分；76%～90%为8 分；91%～99%为16 分；100%为32 分。不同分支血管在冠状动脉系统中重要性不同，各有相应的系数，LM 为5 分；LAD 近段、LCX 近段、RCA 近段为2.5；LAD 中段、RCA 中段为1.5；LAD 远段、LCX 中段、远段、RCA 远段为1。每一血管节段Gensini 分数为动脉狭窄分数和系数之积，整个冠状动脉系统Gensini积分为各节段Gensini 分数之和。

符合下列任一条件者定义为冠脉病变进展：①无经皮冠脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）患者复查与基线Gensini 积分差值除以复查间隔（年）结果≥1 分/年［3］；②基线造影行PCI 患者复查Gensini 积分与基线植入支架后Gensini 积分差值除以复查间隔（年）结果≥1 分/年；③支架内再狭窄即支架植入段和/或支架两端5 mm 节段内管腔丢失≥50%。

1.5 2 型糖尿病的诊断标准与糖化血红蛋白分层

采用国际通用的WHO 糖尿病专家委员会提出的糖尿病诊断及分型标准［4］。按糖化血红蛋白分为血糖控制严格组（HbA1c＜6.5%，基线167 例，复查170 例），血糖控制一般组（6.5%≤HbA1c＜7.5%，基线163 例，复查168 例）及血糖控制差组（HbA1c≥7.5%，基线191 例，复查180 例）。根据2009 年国际专家委员会的共识，非糖尿病患者按HbA1c 值分为糖尿病高危组（HbA1c≥6%，共108例）及非糖尿病高危组（HbA1c＜6%，共317 例）。

1.6 血脂达标的判断

按《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》［5］的危险分层将患者分为极高危组［动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD），包括急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛及冠脉血管重建术］443 例、高危组372 例、中低危组136 例。并以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为调脂靶点，达标标准为极高危组LDL-C＜1.8 mmol/L，高危组LDL-C＜2.6 mmol/L，中低危组LDL-C＜3.4 mmol/L。

1.7 统计学处理

采用SPSS 25.0 软件进行数据统计。服从正态分布的连续变量用均数±标准差表示，非正态分布的连续变量中位数（四分位数间距）表示，分类变量以百分率表示。两组间连续变量数据差异的比较，服从正态分布者采用独立样本双侧t检验，非正态分布数据则采用Mann-WhitneyU检验。两组分类变量或率的差异的比较采用卡方χ2检验。两组变量的相关性分析采用Pearson 或Spearman 相关检验。多组变量数据差异的比较，服从正态分布者采用单因素方差分析，多组非正态分布数据则采用Kruskal-WallisH检验。采用多因素二元Logistic 回归模型分析冠脉病变进展的危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线及复查资料对比

入选2 型糖尿病患者分为冠脉病变进展组（225 例）及非进展组（301 例）。进展组的基线吸烟率（42.9%vs28.9%，P=0.001）、病变支数（1.2±1.1vs0.8±1.0，P＜0.001）、Gensini 积分［15（5～39）vs5（0～18），P＜0.001］、ASCVD 比 例（67.1%vs46.2%，P＜0.001）、介入治疗率（52.4%vs25.6%，P＜0.001）及HbA1c［7.1（6.4～8.7）%vs6.8（6.2～7.9）%，P=0.002］、ApoB［1.1（0.8～1.4）mmol/Lvs1.0（0.8～1.3）mmol/L，P=0.036）］、Lp（a）［157（72～307）mg/Lvs101（55～216）mg/L，P=0.001］高于非进展组，且复查时LDL-C 未达标率（68.9%vs60.1%，P=0.039）、病变支数（1.7±1.0vs0.7±1.0，P＜0.001）、Gensini 积 分［19（10～30）vs3（0～9），P＜0.001］、HbA1c［7.0（6.4～8.0）%vs6.7（6.2～7.7）%，P=0.024］、UA［（423±120 μmol/Lvs397±117 μmol/L，P=0.012］、Lp（a）［138（73～280）mg/Lvs120（63～210）mg/L，P=0.035］亦高于非进展组。进展组的复查间隔更短［（2.6±1.7）年vs（2.7±1.5）年，P=0.044］，且复查HDL-C 水平更低［0.9（0.8～1.1）mmol/Lvs1.0（0.9～1.2）mmol/L，P=0.007）］。以上差异均有统计学意义（P＜0.05；表1、表2）

入选非糖尿病患者同样分为冠脉病变进展组（158 例）及非进展组（267 例）。基线资料显示进展组的男性比例（66.5%vs47.2%，P＜0.001）、年龄［68（60～73）vs64（56～72），P=0.016］、高危年龄（男性＞55 岁，女性＞65 岁）比例（76.6%vs59.9%，P＜0.001）、吸烟率（42.3%vs27.6%，P=0.002）、病变支数（1.2±1.1vs0.7±1.1，P＜0.001）、Gensini 积 分［13（3～41）vs5（0～15），P＜0.001］、ASCVD 比例（53.2%vs25.8%，P＜0.001）、介入治疗率（45.6%vs19.1%，P＜0.001）及TG［1.2（0.9～2.0）mmol/Lvs1.4（1.1～2.0）mmol/L，P=0.035］、Lp（a）［174（94～296）mg/Lvs130（70～260）mg/L，P=0.014］高于非进展组，而ApoA 低于非进展组［（1.3±0.27）mmol/Lvs（1.4±0.25）mmol/L，P=0.003］。进展组的复查间隔更短［（2.4±1.6）年vs（2.6±1.4）年，P=0.039］，复查时LDL-C 未达标率（58.9%vs46.1%，P=0.011）、病变支数（1.5±1.1vs0.6±0.9，P＜0.001）、Gensini积分［12（6～26）vs2（0～6），P＜0.001］均高于非进展组，但ApoA低于非进展组［（1.3±0.24）mmol/Lvs（1.4±0.23）mmol/L，P=0.037］。以上差异均有统计学意义（P＜0.05；表1、表2）。

表1 进展组与非进展组的基线临床资料Table 1 Baseline clinical data of coronary lesion progression group and non-progression group ［（）or M（P25～P75）or%］

表1 进展组与非进展组的基线临床资料Table 1 Baseline clinical data of coronary lesion progression group and non-progression group ［（）or M（P25～P75）or%］

Age of high risk：male＞55 year-old，female＞65 year-old LDL-C：low density lipoprotein cholesterol；BMI：body mass index；ASCVD：Atherosclerotic cardiovascular disease；PCI：percutaneous coronary intervention；HbA1c：glycosylated hemoglobinA1c；UA：uric acid；TC：total cholesterol；TG：triglycerides；HDL-C：high density lipoprotein cholesterol；ApoA：apolipoprotein A；ApoB：apolipoprotein B；Lp（a）：Lipoprotein a

2.2 冠脉病变进展的影响因素

经二元Logistic 回归分析，影响T2DM 冠脉病变进展的正性因素包括吸烟（OR=1.836，95%CI：1.030～3.371，P=0.04）、基线Lp（a）（OR=1.001，95%CI：1.000～1.002，P=0.004）、复查Lp（a）（OR=1.001，95%CI：1.000～1.002，P=0.009）、复查HbA1c 分层（OR=1.471，95%CI：1.030～2.100，P=0.034）、复查LDL-C 未达标（OR=1.882，95%CI：1.091～3.245，P=0.023）、复查TC（OR=2.029，95%CI：1.028～4.008，P=0.041），而复查HDL-C 则呈负性影响（OR=0.017，95%CI：0.040～0.729，P=0.017；表3）。

影响非糖尿病冠脉病变进展的正性因素包括 基线BMI（OR=1.746，95%CI：2.462～2.712，P=0.026）、复 查BMI（OR=0.001，95%CI：0～0.394，P=0.025）、复查LDL-C 未达标（OR=2.875，95%CI：1.669～4.952，P＜0.001），而负性因素包括基线ApoA（OR=0.282，95%CI：0.082～0.971，P=0.045）、复查ApoA（OR=0.117，95%CI：0.038～0.835，P=0.029；表4）。

表2 进展组与非进展组的复查临床资料Table 2 Re-examined clinical data of coronary lesion progression group and non-progression group ［（）or M（P25～P75）or%］

表2 进展组与非进展组的复查临床资料Table 2 Re-examined clinical data of coronary lesion progression group and non-progression group ［（）or M（P25～P75）or%］

BMI：body mass index；HbA1c：glycosylated hemoglobin A1c；UA：uric acid；TC：total cholesterol；TG：triglycerides；HDL-C：high density lipoprotein cholesterol；LDL-C：low density lipoprotein cholesterol；ApoA：apolipoprotein A；ApoB：apolipoprotein B；Lp（a）：Lipoprotein a

表3 T2DM 患者冠脉病变进展相关因素的多变量Logistic 回归分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis of factors related with coronary lesion progression in T2DM patients

2.3 HbA1c 分层对冠脉病变进展程度的影响

T2DM 患者中基线及复查时血糖控制严格组（HbA1c＜6.5%）的冠脉病变进展程度均低于控制一般组（6.5%≤HbA1c＜7.5%）及控制差组（HbA1c≥7.5%），差异有统计学意义［基线组间对比0（0～3.4）分/年vs0.3（0～3.0）分/年vs1.0（0～5.1）分/年，P=0.049。复查组间对比0（-0.4～2.7）分/年vs0.6（0～4.0）分/年vs0.9（0～4.2）分/年，P=0.029］（表5）。而以上分组的LDL-C 水平并无统计学差异（表6）。非糖尿病患以HbA1c6%分组后，两组间的冠脉病变进展程度未见统计学差异（表7）。

表4 非糖尿病患者冠脉病变进展相关因素的多变量Logistic 回归分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of factors related with coronary lesion progression in NDM patients

表5 T2DM 患者基线及复查HbA1c 分层的冠脉病变进展程度对比Table 5 Degree of coronary lesion progression in baseline and re-examined HbA1c stratification in T2DM patients ［M（P25～P75）］

表6 T2DM 患者基线及复查HbA1c 分层的LDL-C 水平对比Table 6 LDL-C level in baseline and re-examined HbA1c stratification in T2DM patients （）

表6 T2DM 患者基线及复查HbA1c 分层的LDL-C 水平对比Table 6 LDL-C level in baseline and re-examined HbA1c stratification in T2DM patients （）

LDL-C：low density lipoprotein cholesterol

表7 非糖尿病患者基线及复查HbA1c 分层的冠脉病变进展程度对比Table 7 Degree of coronary lesion progression in baseline and re-examined HbA1c stratification in NDM patients ［M（P25～P75）］

3 讨论

本研究非糖尿病患者中冠脉病变进展组的男性比例及年龄均高于非进展组，但T2DM冠脉病变进展与否在性别构成及年龄方面却未见明显差异，这可能与入选的T2DM 女性患者年龄上绝大部分已达绝经期（50 岁以下仅占3.5%），难以体现雌激素的心血管保护作用［6］相关，也提示糖尿病可能使冠脉病变“年轻化”。近年研究认为激素补充治疗并无心血管获益，甚至有大规模随机对照试验发现妇女补充雌激素会增加女性心血管事件［7］。可能的原因包括雌激素受体基因的多态性使雌激素的舒张血管平滑肌、加速LDL-C 分解等作用存在差异［8］，尤其是糖尿病的存在赋予女性更大的血管并发症风险［9］。

作为主要心血管危险因素的高血压在本研究中对冠脉病变进展的影响并无统计显著性，需进一步纳入高血压的分级、病程及控制水平等指标以增加分析的准确性。BMI 是非糖尿病冠脉病变进展的独立预测因素，但与糖尿病冠脉病变进展与否未见明显相关。近年来一些研究发现糖尿病的“肥胖悖论”，即BMI 正常范围内的糖尿病患者死亡率反而高于超重及肥胖者［10］，可能因低BMI 糖尿病患者的血糖稳态差异导致胰岛素分泌减少，从而促进了糖尿病并发症的发生［11］。同时，除BMI 以外的肥胖衡量指标如腰臀比、颈围［12］等与冠心病的密切关系也引起了关注。

本研究中冠脉病变进展者的基线及复查病变支数和Gensini 积分、ASCVD 患病率、介入治疗率均高于非进展者，提示基础病变较重的冠脉更容易发生管腔狭窄加重，而此人群一般合并更多心血管危险因素。此外，从血管造影的病变形态来看，复杂病变［13］更容易进展。而对于介入干预的冠脉而言，为减少植入支架后血管的炎症反应及弹性回缩，近年研发的生物可降解支架药物有取代药物洗脱支架的趋势。但有研究发现糖尿病患者中两种支架的复合终点差异和支架内血栓形成率无统计学意义［14］。

无论是否糖尿病，本研究中冠脉病变进展者的吸烟率更高。吸烟是2 型糖尿病患者冠脉病变进展的独立危险因素，与国际大型临床研究的结论一致［15］。烟草中的尼古丁等有害成分与血小板和内皮功能、动脉壁僵硬程度、粥样斑块、氧化应激、炎症、心率变异性、能量代谢和心肌梗死面积均有关，可对动脉粥样硬化病变进展的各个阶段产生影响，从而引起早发的急性心肌梗死及更差的心功能［16］。哈佛公共卫生学院一项随访20 年的研究发现，除了吸烟量与冠心病危险性存在量效关系之外，戒烟10 年以上的糖尿病妇女发展为冠心病的危险性与从未吸烟者类似［17］，故研究时应更深入关注吸烟量、戒烟情况等因素。

高尿酸血症既可抑制一氧化氮活性诱发胰岛素抵抗甚至代谢综合征［18］从而与糖尿病存在复杂联系，同时也通过激活环加氧酶2 增加血管炎症反应等途径加速动脉粥样硬化，与心血管疾病同样关系密切［19］。本研究提示降低复诊时尿酸水平可能延缓T2DM 患者冠脉病变进展的程度。临床工作者使用利尿剂、β受体阻滞剂等心血管常见药物时不应忽视其对尿酸代谢的影响。

无论是否合并糖尿病，主要调脂靶点LDL-C复诊时未达标均为冠脉病变进展的独立危险因素，提示无论初始血脂水平如何，LDL-C 降至达标水平均可减少冠脉病变进展。尽管近期有指南不再推荐LDL-C 具体目标值，经评估危险分层而设定个体化血脂管理目标仍得到许多支持［20］，但同时需重视高剂量他汀治疗可能增加的不良反应。值的注意的是，除LDL-C 以外，本研究中影响T2DM 及非糖尿病冠脉病变进展的血脂类型存在差异。TC、HDL-C 的复查水平及Lp（a）的基线和复查水平是T2DM 冠脉病变进展的影响因素，而基线及复查ApoA 则影响非糖尿病冠脉病变进展。这可能与本研究样本量不足有关，也体现了血脂与血糖、动脉粥样硬化之间关系的复杂性。如ApoA 是HDL-C 的主要组分［21］，两者在高血糖环境中经糖化修饰后，逆转运胆固醇的抗动脉粥样硬化能力明显下降。但除糖尿病外，吸烟等其他病理学因素也可诱导糖基化反应［22］。本研究提示ApoA 作为HDL-C 的补充指标，在非糖尿病冠心病患者中的可能更有预测效果。

广泛应用于临床的HbA1c 反映近2～3 月的血糖水平，与致动脉硬化的糖基化终产物水平呈正相关。各权威机构对HbA1c 目标值意见不一，目前美国临床内分泌医师协会（AACE）、美国糖尿病协会（ADA）、美国医师协会（ACP）的建议分别为6.5%以下、7%以下、7%～8%。本研究在排除了LDL-C 水平的统计学差异后，基线及复查血糖控制严格组（HbA1c＜6.5%）的冠脉病变进展程度均最低，且复查时HbA1c 控制水平分层越高越容易出现病变进展。但多项大型长期随机对照试验结果并不支持严格控制HbA1c［23-24］，故应进一步关注冠脉狭窄的加重与心血管终点事件的关系。中国成人2 型糖尿病HbA1c 控制目标专家共识指出血糖控制应个体化，全方面评估风险、获益、成本、可行性，并对各类人群的HbA1c 目标提出不同建议［25］，不过分强调达标或正常化以避免增加低血糖和死亡风险。虽然有研究提示HbA1c 可能是非糖尿病人群预测心血管疾病的指标［26］，本研究的非糖尿病患者中，糖尿病高危人群（HbA1c≥6%）并未出现更严重的冠脉病变进展，可能与样本量、选择偏倚等因素相关。

总之，除了LDL-C 的达标情况是共同的独立预测因素以外，2 型糖尿病与非糖尿病患者冠脉病变进展的影响因素存在一定差异。性别、年龄、BMI、ApoA 对非糖尿病冠脉病变的影响较大。尿酸、TC、HDL-C、Lp（a）、HbA1c 水平则主要影响糖尿病的冠脉病变进展。HbA1c 控制严格（＜6.5%）的T2DM 冠脉病变进展程度更低。多方位综合且有所侧重地控制危险因素是糖尿病心血管并发症的防治理念。