转子的电生理特性及形成机制

2019-12-17秦牧刘韬林荣杰刘旭

中国心脏起搏与心电生理杂志 2019年6期

秦牧刘韬林荣杰刘旭

在对心房颤动(简称房颤)的维持机制的研究进程中，折返长期占据着主导地位。上个世纪初，研究者认为围绕心房内解剖学障碍的折返活动是房颤维持的机制[1]。直到1977年，Allessie等[2]在家兔心房中发现不依赖解剖学障碍的功能性折返，并由此提出主导环(leading circle)假说，说明这些稳定存在的折返是房颤维持的基础。20世纪90年代，人们应用“光标测”(optical mapping)技术，在动物心脏中发现螺旋波(spiral waves)，并阐明其可以引起心电图上可见的室性心动过速[3]。随着先进的相位标测(phase mapping)技术的发展[4]，人们得以更好地研究螺旋波发出的核心——转子(rotor)的活动规律，后者也被证实与快速性心律失常，特别是房颤及心室颤动的驱动灶形成有关。

1 Rotor的形态学特征

目前实验技术观察到的Rotor是在二维平面上自旋运动形成的弯曲“涡流”，因此rotor又被称为“螺旋波发生器”[1]。从形态上看，螺旋波由弯曲的波峰(图1黑线实线)和波尾(图1红色实线)连接而成。其中，波峰代表去极化细胞区域，将激动不断向外传导；波尾代表已经完全兴奋及正恢复至静息状态的细胞群；波峰与波尾之间为处于绝对不应期的心肌细胞(图1灰色区域)。波峰和波尾连接点为螺旋波的尖端(图1中红点)，电激动所有状态均在该点汇集，使得该处细胞处于不可兴奋状态，因此该连接点又被称作奇异点(phase singularity，PS)。在螺旋波围绕PS做自旋运动过程中，PS也存在位移并形成相应的轨迹，该轨迹所包围的区域为螺旋波的核心(core)(图1黑色环形虚线包围区域)[2]，故Rotor具有移动性[4]。根据Comtois等[5]的发现，PS处的动作电位时程显著短于螺旋波外围的波前的动作电位，说明核心周围的传导速度最快。同时越接近核心的波前曲率越大、波长越短，该特性阻止了波前向PS传导，故螺旋波Core处的心肌细胞虽具有兴奋性但并未被激动。

粉红色实线代表波峰上的“源”，绿色虚线代表波峰前的“汇”图1 二维平面螺旋波形态及“汇-源”匹配

2 Rotor的电生理特性

现阶段人们可以通过两种方式研究转子引起的心律失常：一是进行高密度的心内光标测[6]，二是运用计算机数学模型，模拟心内激动传导[7]。无论运用何种研究方式，房颤时心内折返激动总是以转子的形式被诱发。这些转子的活动特性可总结为三个特征：①波裂现象(wavebreak)，即转子在运转过程中如遇到解剖或功能性屏障，可分裂产生两个或两个以上的子转子(daughter rotors)，且子转子围绕两个新的相位奇点呈对向螺旋运动[8]。大多数新生成的子转子不太稳定，会随着相互碰撞泯灭消失。而相对稳定的子转子可继续旋转并继续分裂新的子转子。当转子产生波裂的速率大于或等于初始转子的消失速率的时候，房颤得以维持[8]。因此，该现象也解释了持续性或长程持续性房颤难以自行终止的原因。②漂移现象(meandering)，即转子的中心奇点具有移动性，其移动范围和方向通常具有不确定性。但一些计算机模拟实验发现螺旋波在漂移过程中遵循“最小路径”原则，即以最小阻抗路径围绕心肌纤维走形产生游移[9]。同时，心肌离子通道的异质性也会影响转子的漂移轨迹。一项研究发现内向整流钾通道(IK1)的空间分布对转子的移动性有很大影响，转子的漂移往往趋向于IK1分布较少、局部心肌兴奋性较低且不应期较长的区域[10]。此外，一些动物实验研究利用光学标测方法观测转子奇点的运动轨迹，发现转子通常锚定在心肌厚度和心肌纤维排列走形差异较大的区域[11-12]。因此，以上说明了转子的漂移与心肌的电学和解剖学异质性是密不可分的。③波长易变性(variable wavelength)，转子的波长定义为波前到波尾的距离。在不同离子通道条件下，转子的波长、核面积以及可兴奋间隙都会发生相应改变。Nattel等[13]总结了离子通道对转子电生理特性的影响，当减低钠电流后可观察到转子传播速度和旋转速度减慢、波前曲率下降、核心面积增大以及漂移范围扩大；当增大内向整流钾电流(IK1)后转子波长缩短、核心面积缩小以及漂移范围减小；而减小外向钾电流后则表现为转子波长延长、核心面积增大以及漂移范围扩大。因此，不同离子通道状态对转子波长及电生理特性的影响也不尽相同。正是因为这些特性，使转子的活动具有相当程度的复杂性和不确定性，同时对于标测和识别转子具有很大的挑战。

3 Rotor的产生机制

早在上个世纪六七十年代，前苏联的Krinsky[14]率先提出了螺旋波的概念，并将其应用于心律失常发生机制的数学模拟研究。Krinsky认为螺旋波在二维心肌组织上的形成过程大致如下：在不应期高异质性心肌组织中存在一前一后的两个激动波，且两者的配对间期无限接近长不应期区域的不应期。第二个激动波(wave 2)紧随第一个激动波(wave 1)传入心肌，由于长不应期区域(图中虚线所示)心肌细胞尚未恢复兴奋性， Wave 2只能沿着长不应期区域边缘前传，而不能侵入该区域。当Wave 2前传与长不应期区域分离时，Wave 2靠近长不应期区域侧的波峰发生弯曲性改变，随后与长不应期区域边缘发生“碰撞”并形成PS(图中红点所示)。随着长不应期区域兴奋性恢复，Wave 2可侵入该区域并围绕新生的PS发生完整旋转，随即产生螺旋波。Krinsky的模拟结果对螺旋波形成机制给出了一定的解释，但该理论对组织不应期异质性及两次激动波配对间期均有特定要求，使其具有局限性。

图2 不应期高异质性心肌螺旋波形成机制

在随后的一二十年里，受限于实验手段，螺旋波的相关研究一直进展缓慢。直到心肌高分辨率光学标测技术的发明，才为螺旋波的研究打开了突破口。在1990年，Davidenko等[3]采用光学标测技术首次在羊离体心室中记录到了螺旋波。随后，Cabo等[15]又运用该技术进一步提出了螺旋波启动的“涡流脱落”理论。在羊心室外膜肌薄片(厚度约为0.5 mm)上，Cabo等人为地蚀刻出一条线性障碍(图3中红色直线)。在障碍的右下侧释放一次点刺激(图3中白色星号)，由于线性障碍不具兴奋性，点刺激引起的波峰不能穿越障碍，只能沿着障碍右侧边缘向外扩布(图3a)，直至波峰到达障碍边缘(图3b)。当心肌组织兴奋性正常时，到达障碍边缘的波峰弯曲度(wavefront curvature，WC)将发生显著性增加(图3c)，进而促使波峰绕行翻越障碍但又不与之分离(图3d)，最终激动整个心室薄片而消失；而给予Na+通道阻滞剂河豚毒灌注心室薄片，降低心肌兴奋性后，到达障碍边缘的波峰WC虽有所增加，但不足以绕行避开障碍(图3e)，此时波峰将向上移动并与障碍分离(图3f)。分离后的波峰如发生进一步的卷缩，将形成破碎的尖端，随后波峰围绕该破碎的尖端做自旋运动，从而产生“涡流”。在一些病理条件下(如心肌梗死后心室肌及持续性房颤的心房肌)，可同时存在严重纤维化产生的大量障碍及Na+电流密度和/或兴奋性降低。Cabo等的研究为这些病理条件下螺旋波的形成，进而促进心脏颤动的发生提供了实验依据和理论基础。

值得注意的是，Krinsky等及Cabo等的研究中提到了波峰传到不应期区域/障碍边缘时波峰WC将会增加。对于这一现象，一些学者采用“汇(sink)—源(source)匹配”理论进行了解释[15]。在激动传导过程中，波峰代表去极化细胞区域，向前方心肌释放去极化电流，因此波峰上发生去极化的细胞群被定义电激动的“源”；波峰释放的去极化电流在其前方心肌发生汇集，因此将波峰前处于静息状态的细胞群形象地定义为“汇”。激动波在狭窄的区域传导时，波峰上的“源”及其前方待激活的“汇”处于高匹配状态，此时波峰WC较小；而当激动波传到相邻大的区域时，波峰前方的“汇”突然增加，而波峰上的“源”未发生明显变化，此时“源”和“汇”匹配率下降，波峰通过增加WC以利于激动前传。给予Na+通道阻滞剂使心肌兴奋性降低，减少了“汇”，可相对提高“源”和“汇”的匹配率，进而抑制波峰WC的增加，这是Cabo等观察到的“涡流脱落”形成的关键点。

此外，从螺旋波的形态上可以发现，远离core的波峰“汇-源”匹配率较高而WC较小(图1中A处的波峰)；相比之下，越靠近core的波峰“汇-源”匹配率越低而WC越大(图1中B处的波峰)，即“汇-源”失匹配[16]。当波峰的这种“汇-源”失匹配达到极致后，波峰上的“源”不足以激活其前的“汇”，最终形成了PS。因此，也有学者将“汇-源”失匹配作为螺旋波形成的关键机制[16]。