ADDENBROOKE’S 认知功能检查-中文版用于轻度认知功能障碍患者评估的初步探究

王彩霞，刘国荣，梁芙茹，樊 宇，孙咏婕

(包头市中心医院，内蒙古 包头 014000 )

痴呆是以进行性认知功能损害和行为损害为特征的慢性进展性疾病，由于其病因不明、发病机制不清、诊断困难，发现时已经进入不可逆转的中晚期，严重影响了老年人的身心健康和生活质量，给家庭和社会造成沉重的经济负担，已成为一项严重的社会问题。目前，人们大多将由正常脑功能发展为痴呆的过程划分为5个阶段：即前临床期、MCI期、轻度痴呆期、中度痴呆期、重度痴呆期。MCI期即为在正常老年人与痴呆之间的中间时期。在MCI期，痴呆的病理改变已经出现，如果能在这个时期早期发现、早期诊断并进行干预，就会延迟痴呆的发生发展，进而降低痴呆发病率,这个时期是进行干预的关键时期[1，2]。由于MCI向痴呆转化率高[3]以及缺乏有效的诊断MCI的工具，因此寻找早期诊断MCI的方法显得尤为重要。本课题主要研究在筛查高文化程度的轻度认知障碍方面，ACE-Ⅲ与MoCA、MMSE比较，选出最适合筛查MCI的量表，以便于早期筛查出 MCI患者，延缓甚至阻止其向痴呆转化，进而减轻患者的痛苦、家庭的经济负担，乃至社会的负担。

1 对象与方法

1.1研究对象的诊断、纳入和排除标准 所有患者来源于2017年1月至2018年 12月年就诊于本院门诊部及住院部病人。我们根据临床症状、神经心理学检查、实验室检查、影像学检查将样本分为两组。MCI患者 51例，男29例，女22 例，年龄69.19～12.03岁，受教育年限10.33～1.53年；正常对照组(Normal control，NC)50例，来源于同期在我院门诊及住院体检正常的老年人 ，男21例，女29例，年龄69.10～12.39岁，受教育年限10.02～1.80年。所有受试者均接受甲状腺功能、叶酸、维生素 B12、感染四项等血清学化验，头颅常规磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)、电子计算机断层扫描 (Computed Tomography，CT)，以及神经心理量表等检查，并由本人或家属签署知情同意书。诊断标准如下：

(1)轻度认知障碍组纳入标准：入组标准参照 Petersen 等提出的标准[4]，具体包括:①有记忆障碍主诉，时间超过 6 个月并由知情者确认;②临床痴呆量表(Clinical dementia rating，CDR) = 0.5;③日常生活能力保留完整，日常生活能力量表(Activity of daily living，ADL) <26分;④未诊断痴呆。

(2)健康对照组纳入标准:来源于患者家属、医院陪护人员的健康老年人, 无记忆力下降主诉、CDR=0分。无脑血管病史及可能导致认知功能障碍的系统性疾病。

(3)排除标准包括:甲状腺功能低下、叶酸、维生素 B12 缺乏等代谢疾病，MRI 或 CT 证实有脑梗死或脑出血、抑郁症、癫痫、精神病、帕金森病等神经精神疾病患者，头部外伤史、药物滥用、感染、酗酒或其他神经系统病变的患者。

1.2方法

1.2.1临床资料收集 (1)一般资料收集：记录所有研究对象的性别、年龄、文化程度、左右利手、本次病程和既往病史资料。(2)临床和神经系统检查：所有受试者均由神经内科专科医生进行详细的体格检查，对疾病组特别记录神经系统阳性体征。(3)颅脑影像学资料：MCI组所有患者均行头颅MRI扫描或头颅CT等颅脑常规影像学检查。

1.2.2神经心理学检查 本实验包括如下神经心理学检查：(1) MMSE：包括7个认知域 ,共涉及30项检查内容 ,其中时间定向力(5分) ,地点定向力(5分),即刻记忆(3分),计算力(5分),延迟回忆(3分),命名(2分),语言复述(1 分),3级命令(3分),阅读理解(1分) ,书写句子(1分),临摹(1分) ,总分30分。 根据受教育程度划界，文盲组(受教育年限=0年)>19分,小学组(受教育年限≤6年)>22分,中学、中专及以上组(受教育年限>6年)>26分;我们认为低于对应的分界值就可能存在认知功能障碍[5]。(2)MOCA: 该表涉及8个认知域，分别为视空间与执行功能(连线、 画立方体、 画钟，共5分)、命名(3 分)、延迟回忆(面孔、丝绸、学校、 菊花、 红色，共5分)、 计算力与注意力(顺背、倒背、数字注意、100连续减7，共6分)、 语言( 复述、流畅性，共3分)、抽象(2分)、和定向力(时间定向、地点定向，共6分)、抽象能力(2分)，共计30分[6，7]。把各认知域的得分相加即为总得分，若受教育年限≤12年,则加1分。(3)ACE-Ⅲ：包括5个认知域，包括注意力(18 分) 、 记忆力(26 分) 、 语言流利性(14 分) 、语言(26 分) 和视空间能力(16 分)， 共计100 分( 见表 1) ，完成该测试(包括计分时间在内)花费12 ～20分钟( 平均约15 min)。(4)临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating，CDR)：本量表是医生通过跟患者和其家属交谈过程中摄取信息，并加以提炼，完成对患者各个认知域的评估，从而评价患者认知损害的程度。评价的认知域包括记忆力、定向力、判断与解决问题的能力、社会事务、家务与业余爱好、个人自理能力。评分者利用从家属和患者得到的所有信息，做出最合适的判断。对6个认知域分别进行评定，在相应的方框填写分数(注意当能力的下降是由认知功能障碍引起时才可以记分)。如果认知功能障碍的严重程度介于两级之间，原则上按严重的一级进行计算。最后，综合6个认知域的得分，根据算分原则得出CDR总分。其结果以0、0.5、1、2、3分表示，分别定义为正常、可疑、轻、中、重度痴呆等5级[8]。

所有受试者均保证能进行上述测试；我们随机选择了16例(各组8人)，以评估ACE-Ⅲ的重测信度，初次评定及再次评定相隔4周。所有量表均由同一名非诊断小组的高年资神经内科医生在同等条件、安静的检查室内检查。

2 结果

2.1MCI组和对照组的人口统计学资料 人口统计数据、MMSE分数、MoCA分数、ACE-Ⅲ总分和ACE-Ⅲ的各子域分数表明，两组之间年龄和性别没有显著性差异(P=0.96)，但在教育年限有显著差异(P=0.0001)。两组进行年龄和性别的匹配，所有MMSE，MoCA、ACE-Ⅲ及其5个子领域得分均为对照组> MCI组，差异均有显著性(P<0.05)。采用多元线性回归来分析年龄和教育年限这些变量是否对神经心理测试的结果产生影响，结果显示：年龄与MMSE、MoCA、ACE-Ⅲ的得分呈负相关(偏回归系数 β=-0.66, β=-0.006，β=-0.99)，而教育年限与之成正相关(偏回归系数β=0.80，β=0.57 , β=2.27)。见表1-4。

表1 两组人口统计资料、MMSE、MoCA、ACE-Ⅲ及子领域得分

表2 多元回归分析MMSE评分影响因素

表3 多元回归分析MoCA评分影响因素

表4 多元回归分析ACE-Ⅲ评分影响因

2.2ACE-Ⅲ与MoCA、MMSE的可靠性比较 ACE-Ⅲ和MoCA、MMSE的组内相关系数(Intraclass correlation coefficient，ICC)分别为0.809、0.80(ICC值>0.8说明两表组间信度较好)。ACE-Ⅲ、MoCA、MMSE的重测信度 ( Cronbach’s coefficient α ，Pearson系数)分别为0.8、0.7、0.9 (Cronbach’s ɑ>0.8则说明有很好的内部一致性)。ACE-Ⅲ有很好的内部一致性，其Cronbach’sα=0.894；ACE-R的5个子域Cronbach’sα分别为：注意力 =0.815 ，记忆=0.82 ，词语流畅性=0.83，语言=0.84 ，视空间=0.85，表明每一项都是ACE-Ⅲ量表必须的。见表5-7。

表5 ACE和MoCA MMSE评分的组间信度表

表6 ACE-Ⅲ、MoCA、MMSE的重测信度

表7 表ACE-III信度评分表

2.3MCI组与对照组ACE-Ⅲ、MoCA与MMSE的真实性比较 ACE-Ⅲ的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve， ROC曲线)为0.94，MoCA的ROC曲线下面积为0.863 ，MMSE的ROC曲线下面积为0.767。当ACE-Ⅲ的截点为82/83(≤82为MCI和≥83为正常对照组)，其检测MCI灵敏度为0.96，特异性为0.80；当MoCA的最佳截点为22/23时，其敏感度为0.92，特异度为0.6；当MMSE的最佳截点为26/27时，其敏感度为0.78，特异度为0.7。见图1，表8-9。

图1 ACE-Ⅲ的受试者的ROC曲线

表8 MMSE、MoCA、ACE-Ⅲ的ROC曲线

表9 MMSE、MoCA、ACE-Ⅲ筛查MCI的截点、灵敏度、特异度、约登指数

2.4不同患病率下的ACE-Ⅲ、MoCA与MMSE的阳性预测值 在不同的患病率(1，5，10，20，和40%)用于筛查MCI的ACE-Ⅲ、MoCA和MMSE的阳性预测值(Positive Predictive Value,PPV)表明，在筛查MCI时，ACE-Ⅲ的阳性预测值高于MMSE与MoCA。见表10。

表10 不同患病率下MMS E、MoCA、ACE-Ⅲ筛查MCI的PPV

3 讨论

本研究是以老年人为研究对象的横断面调查 ,具有年龄大、文化程度高的特点。结果显示，受教育程度是影响认知功能的重要因素。在控制年龄、性别等其他因素后,不同文化程度的受试者评分有显著差异, 随着文化程度的升高 ,受试者的评分呈上升趋势，差异有统计学意义。本研究结果还表明,年龄是影响认知功能的另一重要的因素。随着年龄的增长,受试者认知功能逐渐减退。多元回归分析了文化程度、年龄 、性别等对评分的影响,评分与年龄和受教育程度密切相关。有越来越多的证据表明年龄和文化程度影响ACE-Ⅲ的分数，年龄越大和教育程度越低得分越低，这与我们的结论一致，性别对ACE-Ⅲ得分无影响[9，10]。已经有证据表明，ACE-Ⅲ不能检测教育年限<10年的AD患者[11]。

ACE-Ⅲ是 在MMSE基 础 上 ,应 运 而 生 的 新 型认知功能评定工具,同样适合对我国人群认知功能的筛查。本研究显示，ACE-Ⅲ评分与MMSE评分密切相关,不同受教育程度、不同年龄段、不同性别患者的2个量表评分差异有统计学意义。ACE-Ⅲ主要用于筛查MMSE评分虽正常、但有MCI的人群,ACE-Ⅲ除了加强延迟记忆测评外,同时加强了对语言功能、执行功能、抽象思维和注意 力方面的评估；而MMSE主要用于较为严重的认知功能损害的检测,也可以说是用于痴呆的筛查。MMSE侧重于时间、地点定向力、计算力和即刻记忆的评估,而对语言功能检测虽然较全面,但题目偏简单,对执行功能和注意力方面未设置项目进行评估。正是因为ACE-Ⅲ弥补了这些方面的缺陷,同时增加了视空间、语言的选项，所以同样的人群,MMSE评分正常,而ACE-Ⅲ分值低于正常者中,还会有部分MCI患者。在记忆认知域,MMSE仅包括对三个词语的即刻记忆、延迟回忆，而ACE-Ⅲ设计更合理，包括对五个词语的即刻记忆、延迟回忆及提示后回忆，能更好的鉴别患者的记忆情况。本研究中的老年人群注意力相对完好，而语言、执行功能、抽象思维等方面受到一定程度的损害,而这些特点MMSE难以评估 ,所有ACE-Ⅲ较MMSE更适用于MCI患者的筛查。虽然2个量表计算力测评结果一致,但ACE-Ⅲ显示计算力受损不明显 ,MMSE却显示有一定程度的损害。这是由于2个量表评分权重不同,故评分不同,结论也不同。

本研究的目的主要是探讨ACE-Ⅲ在筛查MCI方面的真实性和可靠性。该结果表明，中国版ACE-Ⅲ因内部一致性和重测性高而适用于临床应用。我们的研究结果显示，ACE-Ⅲ总分和ACE-Ⅲ子域分数大小为：对照组> MCI组(P<0.05)，这与以前的研究结果是一致的[12]。

我们的研究表明，中国版ACE-Ⅲ在人群中筛查MCI比MMSE具有更好的灵敏度(0.96)、准确性(ROC曲线下面积0.94)，这些结果与国内外可最新研究是相似的[13～15]。2013 年，芳容等人对上海瑞金医院的记忆门诊和上海交通大学附属医院神经内科的 151 名受试者进行了相关研究，此研究表明中国版ACE-R 在人群中筛查a-MCI比MMSE具有更好的灵敏度 ( 0.867 )、准确性 (曲线下面积，0.836 ) 以及NPV (73 %～99.4 %)，这与我们结果是相似的[13]。日本Yoshida等人对242人进行的研究,其包括39例 MCI组和73例对照组的研究表明ACE-Ⅲ筛查MCI的最佳截点是是88/89(我们的截点是82/83)[14]。英国的Ahmed 等人的一项研究表明在ACE-R的筛查MCI的最佳截点是88/89，ROC曲线下面积为0.822[15]，这类似于我们的数据。此外，并发其他疾病，如抑郁和药物治疗可能影响得分。

我们的研究有一定的局限性。首先，选取的样本比较小，无法计算出ACE-Ⅲ的正常分数范围。第二，中国版的ACE-Ⅲ尚未验证其他痴呆症。Hsieh 等[16]研 究显示ACE-Ⅲ可有效的鉴别AD 和额颞叶痴呆(fronto-temporal dementia，FTD)。先前的研究表明，ACE-R可以适用于如额颞叶痴呆和AD，AD和皮质下缺血性血管性痴呆，以及AD和血管性痴呆的鉴别。第三，考虑到其他检查的的有创性及经济成本，我们没能揭示神经心理学检查和其他生物标志物、影像学之间的关系，如弥散张量成像、纤维素成像、功能核磁、正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography ，PET)、tau蛋白、β淀粉样蛋白、CLU基因、PICALM基因、CR1基因等。第四，我们建议ACE-Ⅲ最好作为一个筛查工具，而不是诊断工具[17]。例如，ACE-Ⅲ筛查MCI的灵敏度和特异性分别为0.96和0.8，这意味着当有疑似MCI患者获得的分数<82，MCI的可能性是0.96(PPV)，而他/她的假阳性率是0.04。MCI和AD的诊断需要详细的临床病史、仔细的体格检查、综合的神经心理学评估、血生化检查以及神经影像学检查等 。

总之，随着我国经济的飞速发展以及人民对教育的重视，人们的文化程度越 来越高，用 MMSE 筛查认知功能损害，尤其是MCI患者容易导致漏诊，我国迫切需要一个适用于受教育程度高的神经心理学检查量表。ACE-Ⅲ中文版与 MMSE 相比有很大的优越性， 尤其是在受教育程度高的MCI的筛查方面，ACE-Ⅲ中文版的研究显得尤为重要。ACE-Ⅲ作为一种简单的认知筛选工具，具有较高的敏感性和特异性，与临床诊断一致性好，将明显较少MCI早期诊断的漏诊率和误诊率。因其涉及的认知领域面广、测试的内容比较全面、可操作性强、在临床工作中具有接受度高、可靠性强、经济花费少、无创、花费时间短等优点，可以更好的为临床工作服务，因此推荐在社区或流行病学调查MCI患者中应用此表。此外，由于本研究中研究对象较单一，样本量较少，下一步仍需要大规模、多中心的研究，进一步探索适用于中国人的常模，更好的将中文版ACE-Ⅲ应用于临床。